張少川， 張帆， 周莉， 楊春霞， 李家磊， 黃朝紅， 蔣玉鳳， 胡怡， 陳志祥△

云南省精神病醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心 1醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科， 2精神科， 3藥學(xué)部(云南昆明 650224)

高泌乳素血癥(hyperprolactinemia， HP)是精神疾病患者藥物治療常見(jiàn)的但未得到充分重視的一種不良反應(yīng)， 可帶來(lái)一系列短期、中期及長(zhǎng)期后果，其短期效應(yīng)包括停經(jīng)、溢乳、男性乳腺發(fā)育及性功能障礙等，而中期和長(zhǎng)期效應(yīng)可引起骨質(zhì)疏松、催乳素瘤、心血管風(fēng)險(xiǎn)升高等。從泌乳素升高到HP最后導(dǎo)致高泌乳素血癥綜合征是一個(gè)逐步發(fā)展變化的過(guò)程。當(dāng)出現(xiàn)高泌乳素血癥綜合征后才給予干預(yù)，很可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[1]。鑒于此，2017年歐洲多學(xué)科專(zhuān)家針對(duì)抗精神病藥物所致HP達(dá)成共識(shí)[2]： (1)輕度HP(<25～50 ng/mL，即 <530～1 060 mIU/L)，需定期監(jiān)測(cè)泌乳素水平；(2)中度HP(>50 ng/mL，即1 060～2 120 mIU/L)，同時(shí)出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀，需給予降低抗精神病藥物的劑量、更換或聯(lián)用可降低泌乳素水平的藥物等干預(yù)措施；(3)嚴(yán)重HP(>100 ng/mL，即>2 120 mIU/L)時(shí)，即使無(wú)臨床癥狀，考慮到中長(zhǎng)期可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、催乳素瘤及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)等，此時(shí)必須加以干預(yù)。但國(guó)內(nèi)鮮有學(xué)者專(zhuān)門(mén)針對(duì)精神疾病住院患者的泌乳素水平情況進(jìn)行大樣本分析調(diào)查，文中將對(duì)11 280例精神疾病住院患者的泌乳素水平進(jìn)行回顧性分析，得到其泌乳素水平基數(shù)和臨床分布規(guī)律等，以期為臨床合理使用精神科藥物，并及時(shí)干預(yù)藥源性HP，減少高泌乳素血癥綜合征的發(fā)生提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從云南省精神病醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科LIS(Laboratory Information Management System)數(shù)據(jù)庫(kù)中提取2015年6月至2018年5月住院患者泌乳素檢測(cè)數(shù)據(jù)。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷符合《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類(lèi)》(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10)精神和行為障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者數(shù)據(jù)；(2)無(wú)嚴(yán)重軀體疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕期、哺乳期女性患者數(shù)據(jù)；(2)有嚴(yán)重軀體疾病的患者；(3)門(mén)診、體檢以及其他不符合精神和行為障礙診斷的患者數(shù)據(jù)。對(duì)其病歷資料(包括疾病種類(lèi)、年齡、性別、泌乳素水平)進(jìn)行回顧性分析。共納入11 280例住院患者，年齡(46.32±19.32)歲，其中男4 510例(39.98%)，年齡(47.72±19.53)歲，女6 770例(60.02%)，年齡(45.39±19.12)歲。

1.2 方法 儀器為Roche cobas e601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品均為Roche原裝進(jìn)口，每次監(jiān)測(cè)均進(jìn)行正常值與異常值2個(gè)水平的室內(nèi)質(zhì)量控制并確保質(zhì)控在控。年度正常值室內(nèi)質(zhì)量控制變異系數(shù)<1.60%，異常值室內(nèi)質(zhì)量控制變異系數(shù)<1.30%。省級(jí)和國(guó)家級(jí)年度室間質(zhì)量評(píng)價(jià)PT評(píng)分均>90。

根據(jù)我院泌乳素參考范圍(男86～324 mIU/L，女102～496 mIU/L)以及歐洲多學(xué)科專(zhuān)家共識(shí)[2]進(jìn)行泌乳素水平、患者性別、年齡的分組統(tǒng)計(jì)。根據(jù)泌乳素水平分為5組：正常泌乳素組(男≤324 mIU/L，女≤496 mIU/L)、輕度異常泌乳素組(男324～424 mIU/L，女496～530 mIU/L)、輕度HP組(男424～1 060 mIU/L，女530～1 060 mIU/L)、中度HP組(1 060～2 120 mIU/L)、嚴(yán)重HP組(>2 120 mIU/L)。按年齡分為3組：青少年組(<18歲)、中年組(18～65歲)、老年組(>65歲)。

2 結(jié)果

2.1 疾病種類(lèi) 11 280例精神疾病住院患者的疾病種類(lèi)前3位分別為精神分裂癥5 421例(48.06%)，抑郁發(fā)作與復(fù)發(fā)性抑郁障礙1 286例(11.40%)，雙相情感障礙693例(6.14%)。見(jiàn)表1。

表1 疾病種類(lèi)的分布 例(%)

2.2 性別與泌乳素水平 11 280例住院患者泌乳素水平506.500(264.000,1 033.000)mIU/L；男性4 510例(39.98%)，泌乳素水平374.450(197.150,652.400)mIU/L；女性6 770例(60.02%)，泌乳素水平656.750(327.475,1 429.000)mIU/L。采用中位數(shù)進(jìn)行非參數(shù)Mann-Whitney檢驗(yàn)，男女患者泌乳素水平之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=9 772 489.00，Z=-32.427，P<0.001)。

而在性別與泌乳素濃度分組比較中顯示，男女患者在泌乳素水平5個(gè)分組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=1 309.518，P<0.001)。11 280例患者泌乳素升高的發(fā)生率為58.37%，HP的發(fā)生率為52.46%，其中女性精神疾病住院患者HP的發(fā)生率高于男性(57.75%vs44.52%)。見(jiàn)表2。

表2 性別與泌乳素水平的分布 例(%)

2.3 年齡與泌乳素水平 年齡組與泌乳素水平組間比較顯示，不同年齡組患者與泌乳素水平分組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=242.618，P<0.001)。年齡與泌乳素水平之間存在弱強(qiáng)度相關(guān)(cramer′s V=0.104>0.1，P<0.001)。在不同年齡組中青少年患者更容易發(fā)生中度HP(ASR=7.3)，中年患者傾向于發(fā)生嚴(yán)重HP和中度HP(ASR分別=7.2、3.5)，然而老年患者則不容易發(fā)生中度和嚴(yán)重HP(中度HP、嚴(yán)重HP的ASR分別=-8.6、-7.8)。從發(fā)生率來(lái)看，青少年組泌乳素水平升高的發(fā)生率高達(dá)70.21%，青少年組輕度HP和中度HP患者發(fā)生率均高于中年組和老年組，嚴(yán)重HP的發(fā)生率中年組>青少年組>老年組。見(jiàn)表3。

表3 年齡與泌乳素水平分布 例(%)

2.4 性別、年齡與泌乳素水平 男性患者中年齡組與泌乳素水平組間比較顯示，不同年齡組患者與泌乳素水平分組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=90.060，P<0.001)。年齡與泌乳素水平之間存在弱強(qiáng)度相關(guān)(cramer′s V= 0.101>0.1，P<0.001)。青少年男性患者更容易發(fā)生輕度和中度HP(ASR=5.8、4.4)，中年男性患者更傾向于正常泌乳素水平(ASR=4.9)，然而老年男性患者僅易發(fā)生輕度泌乳素升高(ASR=3.3)。從發(fā)生率來(lái)看青少年組泌乳素水平升高的發(fā)生率高達(dá)78.52%，青少年組HP(輕度HP、中度HP、重度HP)的發(fā)生率均高于中年組和老年組。見(jiàn)表4。

女性患者中，不同年齡組患者與泌乳素水平分組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=202.932，P<0.001)。年齡與泌乳素水平之間存在弱強(qiáng)度相關(guān)(cramer′s V=0.122>0.1，P<0.001)。青少年女性患者更容易發(fā)生中度HP(ASR=5.5)，中年女性患者則容易發(fā)生嚴(yán)重和中度HP(ASR=7.0、4.1)，然而老年女性患者則不容易發(fā)生中度和嚴(yán)重HP(ASR=-8.4、-7.8),更多地發(fā)生正常泌乳素和輕度泌乳素升高(ASR=7.7、5.4)。對(duì)于發(fā)生率，青少年組泌乳素水平升高的發(fā)生率為65.58%，升高以中度HP為主，其發(fā)生率高于中年組和老年組，但嚴(yán)重HP的發(fā)生率中年組>青少年組>老年組。見(jiàn)表5。

表4 男性患者年齡與泌乳素水平的分布 例(%)

表5 女性患者年齡與泌乳素水平的分布 例(%)

3 討論

目前關(guān)于精神疾病患者與泌乳素水平存在多種不同研究結(jié)論。其中一種研究顯示精神疾病患者藥物治療前自身存在基礎(chǔ)泌乳素的變化，但其研究結(jié)果不一，并且升高的機(jī)制同樣不明。曾濤等[3]及Taherianfard 等[4]研究認(rèn)為精神疾病患者導(dǎo)致基礎(chǔ)泌乳素水平降低；接著于魯璐等[5]研究顯示藥物治療前精神疾病患者泌乳素水平與正常對(duì)照無(wú)差異；同時(shí)有學(xué)者[6-9]則提出精神疾病患者可以導(dǎo)致基礎(chǔ)泌乳素水平升高。但是現(xiàn)階段更多的研究顯示并形成共識(shí)的是大多精神科藥物可以導(dǎo)致泌乳素水平升高，但升高的水平受到藥物種類(lèi)、劑量、性別等因素影響[10-13]。因?yàn)榭咕癫∷幬锸峭ㄟ^(guò)阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)通路和中腦-皮質(zhì)通路的多巴胺D2受體的機(jī)制而發(fā)揮抗精神病作用，同時(shí)也不可避免地阻斷結(jié)節(jié)-漏斗通路的多巴胺受體，抑制催乳素基因的表達(dá)和分泌，任何可能干擾多巴胺傳遞或作用的機(jī)制都會(huì)導(dǎo)致泌乳素升高[14]。

在不考慮年齡因素的情況下11 280例住院精神疾病患者中泌乳素升高的患者總數(shù)6 584例(58.37%)，女性4 067例(60.07%)，男性2 517例(55.81%)。HP患者數(shù)量達(dá)到5 918例(52.46%)，其中女性3 910例(57.75%)，男性2 008例(44.52%)。無(wú)論泌乳素升高還是HP的發(fā)生率女性均遠(yuǎn)高于男性，與相關(guān)研究[15-17]一致。其中精神疾病患者HP發(fā)生率(52.46%)低于An等[15]報(bào)道的我國(guó)1 364例精神疾病患者HP發(fā)生率(61.3%)，女性HP患者發(fā)生率(57.75%)也低于該研究的61.6%，特別是男性HP患者發(fā)生率遠(yuǎn)低于該研究的60.8%，僅僅達(dá)到45.52%，接近Wang等[16]研究的北京某大型精神病院617例住院患者HP的流行情況(總體55.9%，女56.8%，男43.2%)。主要原因可能是研究的方法、病例總數(shù)、男女比例、年齡差異、服用藥物的不同等導(dǎo)致了結(jié)論的差異。

學(xué)者[18-20]提出長(zhǎng)期的HP可能影響青少年的性功能和青春期的發(fā)育，應(yīng)該引起重視；通過(guò)本研究顯示青少年組泌乳素升高的發(fā)生率高達(dá)70.21%，HP 65.87%，中度HP 33.29%，重度HP8.95%；除重度HP的發(fā)生率低于中年組的10.52%外，其余泌乳素升高的發(fā)生率均高于中年組和老年組。與Cookson 等[20]研究的青少年可能更易發(fā)生HP結(jié)論一致，但Gopal等[18]沒(méi)有說(shuō)明HP上升的水平、發(fā)生率以及與性別的關(guān)系。在本研究中男性青少年尤為突出，泌乳素水平升高的發(fā)生率78.52%，HP 69.92%，中度HP 17.97%，嚴(yán)重HP 1.95%均高于男性中年組、老年組。女性青少年組泌乳素水平升高65.58%，HP 63.62%，中度HP 41.83%，嚴(yán)重HP 12.85%；女性青少年組中泌乳素升高(輕度異常泌乳素、輕度、中度HP)的發(fā)生率均高于中年組和老年組，但嚴(yán)重HP發(fā)生率中年組>青少年組>老年組，青少年男性患者傾向于發(fā)生輕度和中度HP而青少年女性患者則僅易發(fā)生中度HP。

本研究進(jìn)一步證實(shí)了泌乳素升高在精神疾病住院患者中廣泛存在，HP的發(fā)生率和升高程度均存在性別、年齡的差異。本研究結(jié)果以發(fā)生率綜合為：(1)泌乳素水平升高的發(fā)生率為58.37%，女性(60.07%)>男性(55.81%)，青少年發(fā)生率(70.21%)>中年(59.20%)>老年(50.71%)；(2)HP的發(fā)生率為52.46%，女性(57.75%)>男性(44.52%)，青少年發(fā)生率(65.87%)>中年(53.77%)>老年(42.26%)；(3)中度HP的發(fā)生率為24.27%，女性(34.25%)>男性(9.29%)，青少年發(fā)生率(33.29%)>中年(26.08%)>老年(13.57%)；(4)嚴(yán)重HP的發(fā)生率為9.39%，女性(15.11%)>男性(0.80%)，中年發(fā)生率(10.52%)>青少年(8.95%)>老年(4.82%)。

總之，不同性別和年齡精神疾病住院患者的泌乳素水平之間有差異，青少年男性患者傾向于發(fā)生輕度和中度HP，而青少年女性則更傾向于發(fā)生中度HP；中年男性患者更多為正常泌乳素，但中年女性患者較容易發(fā)生嚴(yán)重和中度HP；老年患者無(wú)論男女僅傾向于發(fā)生輕度泌乳素升高。由于精神疾病患者的特殊性，精神科醫(yī)師無(wú)法及時(shí)準(zhǔn)確得到HP的短期臨床效應(yīng)和中長(zhǎng)期臨床效應(yīng)(性欲降低、性功能障礙等較難確定)，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者的泌乳素水平，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。特別是年齡 <18歲的青少年兒童，應(yīng)盡可能選用對(duì)泌乳素影響較小的藥物進(jìn)行治療，定期及時(shí)監(jiān)測(cè)，減少HP對(duì)骨骼、心血管等的長(zhǎng)期影響。

本研究將11 280例患者泌乳素監(jiān)測(cè)結(jié)果根據(jù)性別、年齡和泌乳素水平進(jìn)行分組，進(jìn)而揭示不同性別和年齡的精神疾病患者泌乳素升高、輕度HP、中度HP以及嚴(yán)重HP的發(fā)生率、相關(guān)程度以及傾向性。不足之處在于未能結(jié)合精神科藥物的種類(lèi)和劑量進(jìn)行研究，今后的進(jìn)一步研究將考慮納入藥物種類(lèi)、服藥劑量以及藥物濃度，更深入的探討精神科藥物導(dǎo)致HP的機(jī)制，將為臨床選擇用藥提供理論依據(jù)，從而減少催乳素水平升高引起的臨床癥狀，改善患者的生活質(zhì)量，提高精神科藥物治療的依從性，減輕精神疾病患者的負(fù)擔(dān)。