王瑞亭, 袁國盛

南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院 1感染管理科， 2感染內(nèi)科肝臟腫瘤中心(廣東廣州 510515)

我國肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的發(fā)病率和病死率在惡性腫瘤中居前3位，華南尤其突出，較多年份竄升至惡性腫瘤的第2位甚至首位[1-2]。其5年總體生存率僅有11%左右，嚴重威脅人民生命健康。對于中晚期HCC患者，由于腫瘤的快速增殖、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和擴散等，往往錯失了手術(shù)治療的最佳時機而不能獲得理想的治療結(jié)局，尤其對于合并門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)的患者[3]。此外，若得不到有效的治療，PVTT患者的中位生存期僅有2～4個月[4]。研究表明，經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是目前臨床上治療PVTT患者最為有效的非手術(shù)治療方式，被推薦為中晚期HCC患者的優(yōu)選治療方案[5-6]。然而，TACE在阻斷腫瘤組織血供的同時，也增加了腫瘤血管再生及形成側(cè)支循環(huán)的風險，導致其治療效果并不十分理想[7]。因此，有必要探索一種新的聯(lián)合方案，在TACE術(shù)后減少血管再生，以期達到更好的控制腫瘤復發(fā)的效果。阿帕替尼是近年來由我國自主研發(fā)的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可高度抑制血管內(nèi)皮生長因子-2(vascular endothelial growth factor-2, VEGF-2)活性，從而抑制血管生成，延緩腫瘤復發(fā)，并于2014年獲得國家食品藥品監(jiān)管局(CFDA)批準上市，應(yīng)用于胃腺癌的三線治療[8]。在治療肝癌的Ⅱ期臨床研究中[9]，阿帕替尼已被證實可有效改善肝癌患者的臨床預后(應(yīng)答率約為5%)，但目前仍然缺乏阿帕替尼應(yīng)用于治療PVTT患者的臨床數(shù)據(jù)。因此，本研究擬通過比較阿帕替尼聯(lián)合TACE與單純TACE治療HCC合并PVTT患者的臨床療效及安全性，為PVTT患者的臨床治療提供新的依據(jù)及思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2015年6月至2017年6月期間就診于南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院合并PVTT的HCC患者的臨床資料，并根據(jù)治療方式分成兩組：阿帕替尼聯(lián)合TACE組與TACE組。所有患者肝癌的診斷及分期均參照2001年中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會修訂的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準》[10]及原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)[11]。根據(jù)既往報道，PVTT分為3種類型：(1)A型為門靜脈主干的PVTT；(2)B型為一級門靜脈分支(右側(cè)或左側(cè)門靜脈)的PVTT；(3)C型為二級及以下門靜脈分支的PVTT。

本研究最終納入統(tǒng)計分析的病例共73例，其中阿帕替尼聯(lián)合TACE組共32例，男19例(59.4%)、女13例(40.6%)；TACE組共41例，男28例(68.3%)、女13例(31.7%)。兩組患者各項基線指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

項目阿帕替尼聯(lián)合TACE組(n=32)TACE組(n=41)P值性別[例(%)]0.430 男19(59.4)28(68.3) 女13(40.6)13(31.7)年齡(歲)50.0±12.350.0±12.80.820ECOG評分[例(%)]0.116 0分67(78.8)90(87.4) 1～2分18(21.2)13(12.6)Child-Pugh分級[例(%)]0.422 A級28(87.5)33(80.5) B級4(12.5)8(19.5)ALT(U/L)43.2±24.443.2±42.80.061AST(U/L)47.9±37.743.5±33.90.212PLT(×109·L-1)168.8±78.7174.5±63.00.605PT(s)12.7±1.012.9±1.40.068總膽紅素(mmol/L)20.7±10.518.1±8.20.064白蛋白(g/L)37.3±4.836.8±3.90.169AFP[例(%)]0.191 ≥400 ng/mL22(68.8)22(53.7) <400 ng/mL10(31.2)19(46.3)PVTT位置[例(%)]0.773 C型5(15.6)6(14.6) B型20(62.5)23(56.1) A型7(21.9)12(29.3)HBV DNA陽性[例(%)]0.213 是19(59.4)30(73.2) 否13(40.6)11(26.8)腫瘤數(shù)量[例(%)]0.086 單發(fā)4(12.5)12(29.3) 多發(fā)28(87.5)29(70.7)腫瘤最大徑[例(%)]0.114 <7 cm5(15.6)13(31.7) ≥7 cm27(84.4)28(68.3)

1.2 病例入選與排除標準

1.2.1 入組標準 依據(jù)巴塞羅那臨床肝癌分期體系[12]分期為中晚期(B/C期)；Child-Pugh分級為A級或者B級；ECOG評分不超過2分；根據(jù)mRECIST評價標準[13]影像學上至少可見到一個可測量病灶，用于實體瘤評價；影像學證實PVTT；患者均同意并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 曾經(jīng)接受過射頻消融術(shù)或肝移植；曾接受過索拉非尼治療、全身化療；存在嚴重的基礎(chǔ)性疾病，如心臟病、嚴重腎功能不全、感染者等；難以控制的高血壓；30 d內(nèi)有大手術(shù)或消化道出血者；妊娠；Child-Pugh分級C級。

1.3 治療方法

1.3.1 TACE手術(shù)方法 經(jīng)股動脈穿刺插管成功后，注入碘海醇造影，明確腫瘤血供、性質(zhì)、數(shù)目、大小等；經(jīng)導管依次洛鉑[海南長安國際制藥有限公司]50 mg、鹽酸表柔比星[輝瑞制藥(無錫)有限公司]30 mg 及碘化油(Laboratorie Guerbet)3種藥物的混合劑通過導管注入到供養(yǎng)動脈內(nèi)，同時采用Embosphere微粒球?qū)o予病灶腫瘤供養(yǎng)的動脈血管進行栓塞。術(shù)后常規(guī)給予止吐、抑酸、護肝等對癥治療。

1.3.2 阿帕替尼治療方案 患者在結(jié)束TACE術(shù)后的第3～5天開始口服甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)。首次服用劑量為400 mg/次，1次/d，于飯后30 min溫水送服；起始劑量連續(xù)服用1周后若患者無任何不良反應(yīng)則相應(yīng)加大劑量至500 mg/次，1次/d；如患者服藥后產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)，應(yīng)將服用劑量減至250 mg/次，1次/d。再次進行TACE治療前4 d停止用藥，術(shù)后第3～5 d重新開始服藥。

1.4 觀測指標及療效評估 (1)所有患者均于TACE治療后1個月行上腹部增強CT，根據(jù)mRECIST標準對腫瘤的控制情況進行療效評價：①完全緩解(complete response，CR)，所有靶病灶均無動脈期增強；②部分緩解(partial response，PR)，靶病灶增強掃描動脈期的直徑總和縮小不低于30%；③疾病進展(progressive disease，PD)，動脈增強期，靶病灶直徑比原始水平至少增大20%，或有新生病灶；④疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，靶病灶的縮小直徑既未達到PR標準，增大程度亦未達到PD標準。客觀緩解率=(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù))/總患者數(shù)×100%。(2)生存期定義為患者自治療開始至末次隨訪或死亡的時間。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組患者的不良反應(yīng) 兩組患者在TACE后出現(xiàn)不同程度的栓塞后綜合征，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。阿帕替尼相關(guān)并發(fā)癥如手足皮膚反應(yīng)、高血壓、蛋白尿、腹瀉的發(fā)生率，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組并發(fā)癥給予對癥處理后均緩解。見表2。

表2 兩組患者隨訪過程中的不良事件分析 例(%)

2.2 兩組患者腫瘤控制情況的比較分析 阿帕替尼聯(lián)合TACE組的總客觀緩解率顯著高于TACE組(71.9%vs. 41.5%)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.038)。亞組分析結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合TACE組中B型和C型PVTT患者的客觀緩解率分別為75.0%和80.0%，均顯著高于TACE組的43.4%及50.0%(P<0.05)；而兩組A型PVTT患者的客觀緩解率比較則差異無統(tǒng)計學意義(P=0.181)。見表3。

表3 兩組患者按不同門靜脈癌栓分類后的mRESIST評價結(jié)果 例

2.3 兩組患者中位生存期的計算及生存曲線比較 所有患者的中位生存時間為10.56個月；其中阿帕替尼聯(lián)合TACE治療組的中位生存時間為13.69個月，95%置信區(qū)間(10.57個月，16.80個月)；TACE治療組的中位生存時間為7.94個月，95%置信區(qū)間(6.47個月，9.41個月)，兩組間的比較差異有統(tǒng)計學意義(2=10.077，P=0.002)。

亞組分析結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合TACE組中B型和C型PVTT患者的中位生存時間分別為13.06個月和25.00個月，均顯著高于TACE組(分別為8.36個月和9.34個月，均P<0.05)。而兩組A型PVTT患者的中位生存時間分別為6.23個月和6.06個月，差異無統(tǒng)計學意義(2=0.796，P=0.372)。見表4、圖1。

項目全部患者Type AType BType C阿帕替尼聯(lián)合TACE組TACE組阿帕替尼聯(lián)合TACE組TACE組阿帕替尼聯(lián)合TACE組TACE組阿帕替尼聯(lián)合TACE組TACE組中位生存時間(月)13.697.946.236.0613.068.3625.009.3495%CI10.57～16.806.47～9.415.08～7.394.06～8.059.94～16.186.66～10.0725.00～25.003.96～14.72Chi-square10.0770.7965.5705.310P值0.0020.3720.0180.021

3 討論

肝臟是“沉默”的器官，臨床中發(fā)現(xiàn)的肝癌患者大多沒有明顯的早期臨床癥狀，確診時早已發(fā)展到中晚期，因而喪失了手術(shù)治療的最佳時機，給患者家庭帶來十分嚴重的影響[14]。HCC極易侵犯門靜脈，往往伴發(fā)PVTT，后者不僅與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移以及復發(fā)有著密切的關(guān)系，而且還導致肝硬化患者出現(xiàn)門靜脈高壓，進而出現(xiàn)一系列的上消化道出血、腹腔積液等頑固疾癥，嚴重者可引發(fā)肝功能衰竭。如果得不到有效的治療，患者的中位生存期僅有2～4個月[4]。然而，目前對于PVTT的治療，尚無統(tǒng)一的最佳治療方案。研究表明對HCC合并PVTT行TACE可在一定程度提高患者的生存率，然而，效果有限[3-4, 15-16]。本研究通過回顧性收集2015年6月至2017年6月期間就診于南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院合并PVTT的HCC患者的臨床資料，比較了阿帕替尼聯(lián)合TACE方案與單純TACE方案治療不同類型PVTT患者的臨床療效及安全性。

國內(nèi)外多項研究證實，TACE術(shù)后誘發(fā)的腫瘤內(nèi)部缺血、缺氧致使VEGF表達升高，有助于提高新生血管生成及其穩(wěn)定性，與腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[4, 16-18]。阿帕替尼通過高度競爭性抑制VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，抑制腫瘤血管生成。無論在體內(nèi)還是體外實驗阿帕替尼均顯示了出色的抑癌作用[19-21]。本研究的一項重要發(fā)現(xiàn)是，對于無法手術(shù)切除的HCC合并PVTT患者，與單純TACE治療比較，阿帕替尼聯(lián)合TACE方案可有效提高腫瘤應(yīng)答率，并延長患者的中位生存時間，且B型與C型PVTT患者療效更佳。與我們的結(jié)果基本一致，Lu等[22]的報道同樣提示阿帕替尼聯(lián)合TACE方案可有效提高抗腫瘤效果，可為中晚期肝癌患者提供新的治療選擇。該方案可提高療效的可能原因是兩者聯(lián)合可能起協(xié)同作用。阿帕替尼是一種新型小分子抗血管生成制劑，是VEGFR-2的抑制劑，可高度選擇性地結(jié)合VEGFR-2，競爭性抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細胞增殖，達到抗腫瘤作用。

注：A：所有患者間的比較；B：A型PVTT，即門靜脈主干癌栓患者；C：B型PVTT，即一級門靜脈分支癌栓患者；D：C型PVTT，即二級及以下門靜脈分支癌栓患者

圖1兩組生存曲線比較

TACE術(shù)后由于壞死物質(zhì)吸收及栓塞中使用化療藥物等可導致腎功能損害、肝腎綜合征、出血等不良事件的發(fā)生。本研究聯(lián)合治療組與單純TACE組中與TACE相關(guān)的不良事件發(fā)生率相近，主要為肝功能損害、自發(fā)性細菌性腹膜炎和腹股溝血腫。與既往報道一致[23-24]，本研究中阿帕替尼不良事件發(fā)生率前3位為手足皮膚反應(yīng)、高血壓及蛋白尿，且通過給予對癥處理后均緩解。

綜上所述，對HCC合并PVTT，尤其是未累及門靜脈主干(B型及C型)的患者應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合TACE治療，可有效延長生存期，且安全性較高，值得臨床進一步推廣和應(yīng)用。