王曼 王宸 杜君華 兀威

靜脈血栓栓塞癥包括肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)和下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT),是同一疾病,不同發(fā)病階段的不同表現(xiàn)。由于妊娠特殊性,妊娠發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的危險(xiǎn)性是非妊娠者5～10倍,發(fā)生率約0.6‰～2‰,死亡率約0.79‰[1-2]。PTE是其中特殊且危重靜脈血栓栓塞癥類型。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展及營(yíng)養(yǎng)生活水平提高,妊娠并PTE發(fā)生率呈上升趨勢(shì),約0.09‰～0.7‰,病死率達(dá)20%～30%，有回顧分析發(fā)現(xiàn),約20%PTE合并DVT或者DVT合并PTE,嚴(yán)重危及孕產(chǎn)婦及胎兒生命安全[3-4]。因受到社會(huì)倫理學(xué)、孕婦及家庭等多種因素影響,妊娠并PTE早期診斷及治療有一定困難,各種檢查，尤其創(chuàng)傷檢查及抗凝治療等限制因素多、風(fēng)險(xiǎn)性較高?，F(xiàn)對(duì)妊娠并PTE有關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行分析總結(jié),以此為臨床提供指導(dǎo)價(jià)值。

妊娠生理學(xué)改變

正常情況下,妊娠后血液系統(tǒng)發(fā)生一系列變化,如妊娠后血容量增加,各種激素水平變化等。妊娠后因孕婦活動(dòng)減少等因素,靜脈系統(tǒng)易發(fā)生血液瘀滯、高凝和血管內(nèi)皮損傷等情況,尤其凝血及纖溶系統(tǒng)變化明顯,在妊娠后期尤為顯著。妊娠早期前3個(gè)月,部分孕婦即出現(xiàn)靜脈瘀滯,血容量隨孕期增加,孕32周～34周達(dá)高峰[5]。隨著妊娠進(jìn)展,子宮增大壓迫髂靜脈和下肢靜脈使靜脈血液回流障礙。妊娠期生理性高凝狀態(tài)有助于減少分娩時(shí)出血及失血,也增加了血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。雌激素水平升高、凝血因子合成增加、活化蛋白C及蛋白S活性下降等均使血液呈高凝狀態(tài)。分娩過(guò)程可損傷盆腔臨近血管和組織,引起血管內(nèi)皮受損,剖宮產(chǎn)術(shù)增加損傷風(fēng)險(xiǎn)。上述生理病理改變共同作用,使妊娠并PTE風(fēng)險(xiǎn)較非妊娠者明顯升高。

妊娠并PTE危險(xiǎn)因素

除妊娠生理病理學(xué)及血液系統(tǒng)變化外,還包括遺傳性和獲得性等多種危險(xiǎn)因素相互作用,如存在易栓癥、靜脈血栓栓塞癥病史、肥胖癥、長(zhǎng)期臥床、高齡孕產(chǎn)婦、黑色人種、妊娠高血壓綜合征等因素。易栓癥破壞凝血-纖溶平衡,尤其抗磷脂綜合征,抗心磷脂抗體及狼瘡抗凝物使前列環(huán)素合成減少,引起血管收縮及血小板聚集,形成胎盤微小血栓。存在靜脈血栓栓塞癥病史,妊娠后再次發(fā)生靜脈血栓栓塞癥達(dá)40%[6]。隨人們營(yíng)養(yǎng)水平提高,孕婦肥胖癥呈明顯上升趨勢(shì),同時(shí)孕婦活動(dòng)量減少,下肢靜脈血液回流緩慢,高凝狀態(tài)易形成。孕婦體重指數(shù)(BMI)≥25kg/m2肥胖者易發(fā)生PTE。Vernini JM等[7]對(duì)258例孕婦分為正常體重及肥胖組進(jìn)行研究,結(jié)果表明PTE發(fā)生危險(xiǎn)程度隨體重增加而升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高齡是妊娠并PTE獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,35歲以上孕婦血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比非妊娠同齡人增加1.38倍,主要在產(chǎn)后期(95%CI,1.1～2.6)[5,8]。國(guó)外研究顯示妊娠并PTE發(fā)生與種族有關(guān),黑色人種較白色人種有高發(fā)病率。妊娠高血壓綜合征者微小血管痙攣,血液黏度增加。李佳瑾等[9]對(duì)100例妊娠高血壓及正常妊娠者分析,纖維蛋白原水平高于對(duì)照組,隨著妊娠高血壓嚴(yán)重程度而加重且逐漸升高,下肢深靜脈血栓發(fā)生率高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),PTE發(fā)生率亦升高。另外,體外胚胎移植輔助生殖技術(shù)中，促排卵藥物可造成內(nèi)分泌系統(tǒng)激素水平改變,促進(jìn)人絨毛膜促性腺激素及雌、孕激素水平升高,血液系統(tǒng)變化呈血栓前狀態(tài)。各種肺動(dòng)脈高壓,尤其先天性心臟病等在妊娠后期,心臟前后負(fù)荷增加造成靜脈回流受阻?？诜茉兴幬铮呃w維蛋白原及凝血因子,增強(qiáng)促凝功能[10]。

妊娠并PTE對(duì)孕婦及胎兒影響

妊娠期發(fā)生PTE或既往存在PTE情況下,對(duì)孕婦及胎兒危害較大。合并DVT者容易導(dǎo)致血栓深靜脈炎、雙下肢靜脈瓣功能不全、下肢水腫等,影響孕婦生活質(zhì)量,嚴(yán)重者危及生命。同時(shí),血栓可造成胚胎及胎兒發(fā)育畸形異常,甚至胎兒窘迫、早產(chǎn)及死亡。Wik等[11]對(duì)208例存在DVT孕婦及347例對(duì)照組采用VEINES評(píng)分量表得出,存在DVT孕婦長(zhǎng)期生活質(zhì)量差,差異有顯著性(P<0.01)。曾有血栓性疾病孕婦,尤其存在易栓癥者,可出現(xiàn)妊娠期間一種或多種并發(fā)癥,尤其妊娠高血壓(95%CI,1.4～12.2;P=0.0058)、腎病綜合征、子癇前期、子癇。妊娠并易栓癥與胎兒關(guān)系密切,使胎盤淺著床影響胚胎發(fā)育,致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[12]。凝血或抗凝機(jī)制失衡致胎盤早剝,嚴(yán)重可造成宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)遲緩,甚至死胎[5,12]。

妊娠并PTE診斷

妊娠并PTE臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變,缺乏特異性。臨床可以表現(xiàn)胸痛、氣短等,以呼吸困難最常見(jiàn),且呼吸困難逐漸加重可能是唯一癥狀,與妊娠晚期生理性呼吸困難相重疊,不易鑒別。少數(shù)出現(xiàn)低血壓、休克等血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定表現(xiàn)?？梢蒔TE不伴低血壓或休克者,可以選擇篩選檢查。血漿D-二聚體作為評(píng)估血栓常用指標(biāo),其含量隨妊娠進(jìn)展逐漸增加屬于生理性代償狀態(tài),在妊娠期血液系統(tǒng)生理改變特點(diǎn)上，不被作為PTE單獨(dú)診斷標(biāo)準(zhǔn),但D-二聚體不升高可作為PTE排除指標(biāo)。心電圖有多種改變呈動(dòng)態(tài)演變,不具有特異性,少數(shù)出現(xiàn)典型心電圖表現(xiàn)，如心律失常、SⅠQⅢTⅢ征,其動(dòng)態(tài)變化對(duì)PTE診斷價(jià)值更大。部分動(dòng)脈血?dú)夥治霰憩F(xiàn)為低氧血癥、低碳酸血癥、肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差增大。PTE栓子主要來(lái)自下肢深靜脈,當(dāng)孕婦下肢出現(xiàn)不對(duì)稱性彌漫性水腫應(yīng)懷疑DVT形成。下肢多普勒超聲對(duì)DVT敏感性96.88%,特異性81.25%,發(fā)現(xiàn)靜脈腔內(nèi)實(shí)性回聲、靜脈腔不能被壓癟等征象提示下肢靜脈血栓,即可開(kāi)始規(guī)范抗凝治療。部分超聲操作者經(jīng)驗(yàn)不十分成熟、深靜脈血管變異等因素使下肢微小血栓易漏診,出現(xiàn)假陰性,應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視。對(duì)高度懷疑DVT且超聲檢查陰性者,可多次復(fù)查超聲。血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者初始行床旁心臟超聲,若新發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈內(nèi)、心房或者心室內(nèi)血栓,可直接診斷PTE,新發(fā)肺動(dòng)脈高壓、右室壁運(yùn)動(dòng)異常間接提示PTE,但不能排除其他心血管疾病以及呼吸系統(tǒng)疾病引起[13]。必要時(shí),根據(jù)病情嚴(yán)重程度,征得孕婦、家屬及醫(yī)院倫理學(xué)同意且盡可能保證孕婦及胎兒安全情況下行影像學(xué)檢查。肺通氣/灌注掃描(ventilation/perfusion imaging, V/Q )敏感性及特異性分別為66.67%及88.00%,典型征象是呈肺段分布的肺灌注缺損,并與通氣顯像不匹配,多種疾病可同時(shí)影響肺通氣與血流狀況,需結(jié)合臨床判讀。因V/Q對(duì)孕婦輻射劑量低,推薦妊娠、年輕女性、造影劑過(guò)敏及腎功能不全者使用[13]。V/Q不能確診又高度懷疑PTE者行CT肺動(dòng)脈造影(computed tomography pulmonary angiography,CTPA),敏感性及特異性均高,分別為69.57%及96.30%[14]。CTPA診斷PTE直接征象包括肺動(dòng)脈內(nèi)部分或者完全充盈缺損,遠(yuǎn)端血管不顯影等;間接征象包括肺野楔形密度增高影、肺動(dòng)脈增寬(絕對(duì)值>29mm)、右心房及右心室擴(kuò)大等,但對(duì)孕婦輻射劑量較大,是V/Q的35倍,增加孕婦乳腺癌風(fēng)險(xiǎn),選擇此項(xiàng)檢查要慎重[14-15]。碘造影劑通過(guò)胎盤對(duì)胎兒甲狀腺功能有影響,新生兒應(yīng)篩查甲狀腺功能減退。呼吸困難加重且無(wú)低血壓表現(xiàn)者行胸部X片,以除外肺水腫、胸腔積液等可能,由于對(duì)胎兒存在致畸及輻射風(fēng)險(xiǎn)性且特異度差,盡量避免行X線檢查。下肢靜脈造影可明確栓子位置及類型,目前其在妊娠并DVT者使用有限。磁共振肺血管造影多用于普通人群,對(duì)孕婦產(chǎn)生不良影響報(bào)道少見(jiàn)。

妊娠并PTE治療

一、一般支持治療

對(duì)疑診或確診妊娠并PTE者,應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征,可用經(jīng)鼻導(dǎo)管或面罩吸氧,必要時(shí)用經(jīng)鼻/面罩無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣或經(jīng)氣管插管行機(jī)械通氣支持。胸痛者可予止痛劑;對(duì)合并休克或低血壓者,進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè),應(yīng)用血管活性藥物。合并DVT者應(yīng)臥床休息,抬高患肢。

二、抗凝治療

妊娠并PTE首選抗凝治療,選擇合適藥物及規(guī)范抗凝是關(guān)鍵,需要充分考慮各種抗凝藥物對(duì)孕婦及胎兒影響。普通肝素(unfractionated heparin,UFH)和低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)均不通過(guò)胎盤,對(duì)胎兒較為安全。LMWH生物利用度高、血漿半衰期長(zhǎng),骨質(zhì)疏松發(fā)生率0.04%且血小板減少發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于UFH(1.3% VS 2.1%),建議優(yōu)先選擇LMWH,根據(jù)孕婦體重調(diào)整劑量[16]。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)建議妊娠期血栓高風(fēng)險(xiǎn)者均用抗凝治療,治療3～6月后根據(jù)高危因素調(diào)到中等或預(yù)防劑量。曾有凝血障礙、活動(dòng)性產(chǎn)前出血或出血風(fēng)險(xiǎn)、血小板減少、急性中風(fēng)前4周、嚴(yán)重腎臟及肝臟疾病、血壓控制差禁用LMWH[17]。妊娠期華法林對(duì)胎盤及胎兒影響大,妊娠早期華法林通過(guò)胎盤,導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常,胎兒畸形發(fā)生率5%～30%,妊娠晚期增加胎盤破裂、胎兒出血等風(fēng)險(xiǎn),尤其胎盤早剝,對(duì)孕6周～12周胎兒影響最明顯,妊娠任何時(shí)期可增加胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常概率,目前不主張使用[16]。但UFH及LMWH治療妊娠并機(jī)械心臟瓣膜血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高時(shí),考慮使用華法林。近年新型口服藥物在普通人群抗凝取得較好療效,一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)顯示利伐沙班預(yù)防血栓效果等同依諾肝素(95%CI,0.71～1.31;P=0.003),但該藥物通過(guò)胎盤,可能會(huì)影響胎兒發(fā)育,不推薦妊娠期使用[18]。妊娠并PTE者,抗凝療程至少3月,產(chǎn)后給予LMWH重疊華法林治療,INR達(dá)標(biāo)后(2.0～3.0),單獨(dú)使用華法林。產(chǎn)后抗凝治療至少維持6周,總療程至少3月[19]。

三、經(jīng)皮下腔靜脈濾器植入(IVCF)

存在抗凝禁忌如胎盤早剝、抗凝無(wú)效、抗凝中PTE反復(fù)發(fā)生、大面積PTE不能行溶栓者考慮IVCF。IVCF因技術(shù)操作及異物植入出現(xiàn)多種并發(fā)癥,如濾網(wǎng)移位、穿孔、靜脈阻塞,發(fā)生率分別20%、5%、5%[20]。IVCF不是孕婦首要選擇。

四、溶栓治療

溶栓主要指征是血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、頑固低氧血癥或心臟超聲提示右心功能不全者。對(duì)氧合和血液動(dòng)力學(xué)均穩(wěn)定,而存在右心功能不全者是否溶栓目前仍存在爭(zhēng)議,應(yīng)慎重選擇。鑒于出血風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)胎兒影響,妊娠并PTE者溶栓治療應(yīng)極其慎重,需權(quán)衡利弊,處理不當(dāng)可導(dǎo)致不利影響[20]。尿激酶不通過(guò)胎盤,但出血風(fēng)險(xiǎn)高,國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道13例妊娠并PTE者行溶栓治療,4例非致命性大出血30.8%(95%CI,9.1～61.4),2例胎兒死亡15.4%(95%CI,1.9～45.5),5例早產(chǎn)38.5%(95%CI,13.9～68.4),無(wú)孕婦死亡[21]。鏈激酶不通過(guò)胎盤,易出現(xiàn)過(guò)敏。目前普通人群多使用重組人組織型纖溶酶原激活物,劑量50～100 mg,因造影劑及射線是妊娠禁忌,對(duì)孕婦溶栓治療報(bào)道及經(jīng)驗(yàn)有限,需進(jìn)一步臨床研究[20]。

妊娠并PTE預(yù)防

妊娠并PTE對(duì)孕婦及胎兒造成危害不可忽視,提前預(yù)防尤為重要。合理膳食,保持適量運(yùn)動(dòng)及體重正常增長(zhǎng),避免長(zhǎng)期臥床。英國(guó)皇家婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)指出有VTE發(fā)生史孕婦需妊娠期及產(chǎn)后6周LMWH預(yù)防治療;體重指數(shù)BMI>30kg/m2、年齡>35歲、子癇前期等產(chǎn)前評(píng)分≥4分者從妊娠早期預(yù)防;產(chǎn)前評(píng)分3分者,從28周開(kāi)始,產(chǎn)前評(píng)分≥2分者產(chǎn)前藥物治療超過(guò)10天[22]。分娩后仍存在危險(xiǎn)因素者,抗凝預(yù)防至產(chǎn)后6周,維持3月。剖宮產(chǎn)術(shù)后存在危險(xiǎn)因素者給予LMWH或機(jī)械預(yù)防,機(jī)械預(yù)防應(yīng)充分考慮利弊。30%孕產(chǎn)婦出現(xiàn)血栓后綜合征,彈力襪對(duì)其有預(yù)防作用(95%CI,0.24～0.87;P=0.02),改善血液循環(huán),降低下肢血栓50%發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。

結(jié)語(yǔ)與展望

妊娠并PTE臨床表現(xiàn)多樣,病情危重,早期診療有限。隨著人們對(duì)妊娠并PTE認(rèn)識(shí)不斷提高,其診療手段也不斷更新,選擇合適抗凝藥及有效劑量相當(dāng)重要,未來(lái)需研究出安全有效口服抗凝藥,最大限度預(yù)防及降低PTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。