程倩娜 馮健華

肺結(jié)核是結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群引起的慢性肺部感染性疾病,約1/3～1/2 患者在不同病期有咯血癥狀,破壞性病灶固然易于咯血,而愈合性的病變纖維化和鈣化病灶直接地或由于繼發(fā)性支氣管擴(kuò)張間接地引起咯血。結(jié)核病灶的炎癥使毛細(xì)血管通透性增加,常表現(xiàn)為痰血,病變損傷小血管則血量增加,若空洞壁的動(dòng)脈瘤破裂則引起大咯血,出血可源自肺動(dòng)脈,亦可源自支氣管動(dòng)脈?？┭颗c病變范圍和程度不一定呈正比,咯血的臨床癥狀和嚴(yán)重性除與咯血量有關(guān)外,在很大程度上還取決于氣道的清除能力和全身狀態(tài)［1］。白眉蛇毒血凝酶是臨床常用的止血藥,對(duì)各類(lèi)出血性疾病,如肺結(jié)核咯血、支氣管擴(kuò)張咯血、肺曲霉病咯血、外科術(shù)中術(shù)后出血、消化道出血等均有較好的止血效果［2］,其不良反應(yīng)主要為過(guò)敏反應(yīng),嚴(yán)重時(shí)可致過(guò)敏性休克死亡［3］,出現(xiàn)纖維蛋白原減低較為少見(jiàn)。本文從多個(gè)方面對(duì)肺結(jié)核咯血患者使用白眉蛇毒血凝酶產(chǎn)生低纖維蛋白原血癥的原因進(jìn)行了分析和探究,旨在為合理使用白眉蛇毒血凝酶提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

選取2018 年1 月～2019 年6 月本院收治的91 例白眉蛇毒血凝酶致低纖維蛋白原血癥患者為研究對(duì)象,原發(fā)疾病均診斷為肺結(jié)核并咯血,其中6 例合并曲霉菌感染,患者應(yīng)用白眉蛇毒血凝酶前纖維蛋白原均正常,應(yīng)用白眉蛇毒血凝酶治療后出現(xiàn)不同程度的低纖維蛋白原血癥,停藥后纖維蛋白原逐步恢復(fù)正常?；颊吲R床用藥方案基本為1 kU,q.12.h.(即2 kU/d),具體用藥情況及纖維蛋白原含量情況,見(jiàn)表1。

續(xù)表1

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布 91 例患者中,男70 例、占76.92%,女21 例、占23.08%；年齡15～84 歲,其中年齡＞70 歲13 例,40～70 歲59 例,＜40 歲19 例。

2.2 纖維蛋白原降低情況 隨著白眉蛇毒血凝酶用藥時(shí)間的增加(劑量累積),纖維蛋白原呈進(jìn)行性下降,其中35 例纖維蛋白原明顯降低(＜100 mg/ml 但≥50 mg/ml),9 例達(dá)到危急值(＜50 mg/ml)。

2.3 原患疾病治愈情況 91 例患者中87 例治愈出院,1 例簽字出院,3 例死亡,但死亡原因均非大咯血,2 例死于多臟器功能衰竭,1 例死于呼吸衰竭。

2.4 處理措施及轉(zhuǎn)歸 71 例患者停用白眉蛇毒血凝酶后,纖維蛋白原均逐漸恢復(fù)正常；18 例患者經(jīng)停藥、輸血漿后均逐漸恢復(fù)正常,2 例經(jīng)停藥、輸血漿、輸冷沉淀后均逐漸恢復(fù)。

3 討論

從年齡看,年齡40～70 歲患者蛇毒血凝酶致低纖維蛋白原血癥病例數(shù)最多；從性別看,男性患者略多于女性患者,用藥時(shí)可適當(dāng)注意性別差異。本文91 例患者中,有58 例使用了頭孢類(lèi)藥物,49 例使用了抗結(jié)核藥物,雖然β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物、抗結(jié)核藥物均有報(bào)道會(huì)對(duì)凝血功能產(chǎn)生不同程度的影響,但說(shuō)明書(shū)提示主要影響凝血酶原時(shí)間(PT)、血小板、血紅蛋白,也有文獻(xiàn)報(bào)道,β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物對(duì)PT、部分凝血酶原時(shí)間(APTT)或白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)影響較大,未見(jiàn)有致纖維蛋白原下降的報(bào)道［3］。因此,考慮纖維蛋白原降低由白眉蛇毒血凝酶引起的可能性較大。91 例患者用藥前檢查凝血功能均正常,在停用該藥后,其余合并用藥繼續(xù)使用,纖維蛋白原逐步恢復(fù)正常,患者未再有明顯活動(dòng)性出血,故低纖維蛋白原血癥首先考慮白眉蛇毒血凝酶所致。

91 例患者中部分患者于短時(shí)間內(nèi)纖維蛋白原快速、明顯下降,并出現(xiàn)咯血癥狀明顯加重,故在臨床工作中,如遇到患者咯血癥狀加重,需高度警惕低纖維蛋白原血癥可能。血凝酶使纖維蛋白原裂解出蛋白肽A,產(chǎn)生FIm,FIm 又與纖維蛋白原結(jié)合成復(fù)合物,該復(fù)合物在體內(nèi)很快降解,所以不會(huì)產(chǎn)生彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)［4］,但實(shí)際上蛇毒類(lèi)凝血酶作用于血纖維蛋白原Aa 鏈,使纖維蛋白原降解為纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP),被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所清除從而降低纖維蛋白原含量,這反而會(huì)引起抗凝作用,產(chǎn)生出血,因此臨床醫(yī)生應(yīng)合理使用蛇毒類(lèi)血凝酶類(lèi)藥物。

白眉蛇毒血凝酶可導(dǎo)致纖維蛋白原明顯減少,嚴(yán)重時(shí)低于極限值。注射用白眉蛇毒血凝酶說(shuō)明書(shū)中提示,該藥大劑量(50～100 kU/次)具有較強(qiáng)的去纖維蛋白原作用,能明顯降低血液中的纖維蛋白原,而使血液粘度及凝血性下降。本文91 例患者每次使用的劑量(1 kU/次)遠(yuǎn)低于上述劑量,最高總用量為4 kU/d,但隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng),用藥劑量累積,血液中纖維蛋白原呈進(jìn)行性下降,故長(zhǎng)期用藥可導(dǎo)致累積效應(yīng)。因此,盡管白眉蛇毒血凝酶臨床應(yīng)該安全,但要避免長(zhǎng)期或較大劑量使用,使用白眉蛇毒血凝酶過(guò)程中,應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者凝血功能,以免引起纖維蛋白原下降導(dǎo)致止血效果不佳或嚴(yán)重出血,一旦發(fā)現(xiàn)異常,應(yīng)立即停藥,最基本治療為補(bǔ)充纖維蛋白原。目前主要有三種替代物：新鮮冰凍血漿、冷沉淀(含纖維蛋白原300 mg/U),凍干人纖維蛋白原。

研究表明,注射用白眉蛇毒血凝酶(邦亭)是從長(zhǎng)白山白眉蝮蛇蛇毒中提取純化的一種蛇毒血凝酶,其中含有類(lèi)凝血酶和類(lèi)凝血激酶。類(lèi)凝血酶在結(jié)構(gòu)和功能上與人凝血酶相似,但與凝血酶不同的是蛇毒類(lèi)凝血酶只水解纖維蛋白原Aa鏈,釋放纖維蛋白肽A,同時(shí)生成可溶性的纖維蛋白原I 多聚體,從而促使血小板聚集,達(dá)到初步止血的作用。由于蛇毒類(lèi)凝血酶水解纖維蛋白原Aa 鏈形成的纖維蛋白凝塊不穩(wěn)定,易于被纖溶系統(tǒng)溶解,因而不具有血栓形成的危險(xiǎn),是一種高效、安全的酶類(lèi)止血藥［5-8］。

綜上所述,白眉蛇毒血凝酶通過(guò)水解纖維蛋白原Aa 鏈發(fā)揮止血作用,長(zhǎng)期足量應(yīng)用會(huì)持續(xù)消耗纖維蛋白原,導(dǎo)致血漿纖維蛋白原濃度降低,因此在臨床應(yīng)用中要特別注意給藥療程。長(zhǎng)期或大量使用白眉蛇毒血凝酶不但不能加強(qiáng)止血效果,反而可能引起低纖維蛋白原血癥及嚴(yán)重出血。