孫冬雪， 楊 柱， 龍奉璽， 魏顯鰻， 唐東昕

1 貴陽中醫(yī)學院第一臨床附屬醫(yī)院， 貴陽 550002；2 貴州省中醫(yī)腫瘤傳承與科技創(chuàng)新人才基地， 貴陽 550002

原發(fā)性肝癌惡性程度高，其發(fā)病率在惡性腫瘤中位居第6位，死亡率在惡性腫瘤中位居第3位[1-2]。手術是早期肝癌的主要治療手段，但肝癌惡性程度高、發(fā)病隱匿、病情進展快，多數(shù)患者確診時已是中晚期階段，錯過手術機會，中位生存期只有幾個月[3-4]。失去手術機會的中晚期肝癌患者首選一線治療方案是經(jīng)肝動脈化療栓塞術(TACE)，可使化療藥集中并隔離在肝癌部位，進而阻斷肝癌的血供。TACE具有靶向性高、創(chuàng)傷性小的優(yōu)勢，可顯著抑制肝癌的進展，短期療效顯著[5]。中藥聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌具有減毒增效作用[6]。近年來開展了康萊特注射液(KLT)聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的研究，表明二者聯(lián)合可增加療效，減輕放療毒副作用，增加機體免疫力。但目前臨床研究大多是小樣本試驗，結果具有不穩(wěn)定性，缺乏說服力。因此，本研究通過對KLT聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的療效、安全性及不良反應進行系統(tǒng)評價，以期為臨床提供安全、有效、合理、可靠的循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library、Embase中有關KLT與TACE治療中晚期肝癌的臨床研究，檢索時間自數(shù)據(jù)庫建立至2019年10月。中文檢索詞為“中晚期肝癌，肝癌，康萊特，薏苡仁油，TACE，肝動脈化療栓塞術”，英文檢索詞為“hepatocellular carcinoma、advanced liver cancer、transcatheter arterial chemoembolization、KangLaiTe”。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究對象為臨床對照研究病例，采用隨機分配方法或同期對照試驗；(2)研究對象需經(jīng)病理學、臨床、影像學檢查等證實；(3)試驗組為KLT聯(lián)合TACE，對照組僅用TACE；(4)納入文獻需符合：以論文形式發(fā)表，提供原始數(shù)據(jù)的隊列研究。

1.2.2 排除標準 (1)綜述、會議論文、摘要、動物實驗、個案報道等；(2)文章原始數(shù)據(jù)不能用于推理計算的；(3)重復發(fā)表的會議文章、學位論文及期刊論文；(4)試驗組給藥劑量、療程不確定，對照組未行TACE或聯(lián)合其他中藥干預。

1.3 資料提取 整理匯總文獻，嚴格遵循Cochrane協(xié)作網(wǎng)相關標準進行篩選與評估，由2名評價員按納入標準獨立排除或納入文獻，核對各自篩選后結果，若遇分歧，采取第三方協(xié)助或討論形式解決。提取資料內容包括：患者基線信息、給藥情況、結局指標等。

1.4 文獻質量評價 使用Cochrane Handbook5.1.0推薦的“偏倚風險評估”系統(tǒng)[7]對納入的研究數(shù)據(jù)進行偏倚風險評估。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Revman5.3軟件進行分析。各研究間的異質性采用χ2檢驗判斷，若P≥0.10，I2≤50%，則認為無明顯異質性，采用固定效應模型分析；若P<0.10，I2>50%，則認為有明顯異質性，采用隨機效應模型分析。分析結果以森林圖表示，用比值比(OR)和95%可信區(qū)間(95%CI)評價結局指標。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本特征 共檢索出相關文獻837篇，根據(jù)納入與排除標準進行剔除，最終納入16篇文獻[8-23](圖1)。納入研究的基本特征詳見表1，16項研究中肝癌患者1131例，其中試驗組558例，對照組573例；單個隨機對照試驗樣本量最少6例，最多60例；均報道了患者的治療情況。

2.2 納入研究質量評價 參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的風險偏倚評估工具，對納入的16篇文獻進行質量評價。其中10篇[8-11,14,17-21]提及基線具有可比性。1篇[8]采用就診編號分組，1篇[9]采用就診日期分組，1篇[10]采用治療方法分組，1篇[16]未提及分組方法，其余文獻為隨機分組法。11篇文獻[8-10,12-13,16-18,20-22]主要結果報告完整為低風險，5篇[11,14-15,19,23]為高風險，存在風險偏倚(圖2)。

表1 納入研究的基本特征

注：R，隨機對照試驗；N，非隨機同期對照試驗；MMC，絲裂霉素；5-Fu，5-氟尿嘧啶；ADM，表阿霉素；DDP，順鉑；Eloxatin，奧沙利鉑；THP，吡柔比星；HPT，羥基喜樹堿；Lobaplatin，洛鉑；EPI，表柔比星。

2.3 主要結局指標Meta分析

2.3.1 瘤體治療有效率 15項研究[8-22]報道了瘤體治療有效率(完全緩解+部分緩解)，各項研究間無明顯異質性(P=0.99，I2=0)，采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組有效率顯著高于對照組(OR=2.85，95%CI： 2.17～3.76，P<0.001)(圖3)。

2.3.2 疾病控制率 7項研究[11-12,14-15,18,20-21]報道了疾病控制率(疾病穩(wěn)定+部分緩解+完全緩解)，各項研究間無明顯異質性(P=0.52，I2=0)，采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組疾病控制率顯著高于對照組(OR=2.58，95%CI：1.57～4.24，P<0.001)(圖4)。

2.3.3 生存質量卡氏評分 7項研究[8-9,11,13,21-23]報道了生存質量卡氏評分，各項研究間無明顯異質性(P=0.99，I2=0)，采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組生存質量評分顯著高于對照組(OR=3.54，95%CI：2.48～5.06，P<0.001)(圖5)。

2.4 次要結局指標Meta分析

2.4.1 2年生存率 2項[11,21]報道了2年生存率，兩項研究間無明顯異質性(P=0.25，I2=24%)，采用固定效應模型分析。結果顯示兩組2年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義(OR=2.37，95%CI：0.93～6.04，P>0.05)(圖6)。

2.4.2 臨床癥狀改善情況 2項研究[12,15]報道了臨床癥狀改善情況(明顯改善+部分改善)，兩項研究間無明顯異質性(P=0.28，I2=13%)，采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組臨床癥狀改善率顯著高于對照組(OR=3.71，95%CI：1.55～8.89，P<0.05)(圖7)。

2.4.3 AFP水平改善情況 3項研究[12-13,18]報道了治療后AFP改善情況(部分緩解+明顯緩解)，各項研究間無明顯異質性(P=0.78，I2=0)，采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組AFP改善率顯著高于對照組(OR=2.57，95%CI：1.41～4.68，P<0.05)(圖8)。

2.5 安全性分析

2.5.1 一般不良反應 3項研究[10,21-22]報道了惡心嘔吐，各項研究間無明顯異質性(P=0.99，I2=0)，采用固定效應模型分析。結果顯示兩組惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.76，95%CI：0.40～1.46，P>0.05)(圖9a)。3項研究[10-11,22]報道了肝功能損傷，各項研究間無明顯異質性(P=0.92，I2=0)，采用固定效應模型分析。結果顯示兩組肝功能損傷發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.64，95%CI：0.35～1.18，P>0.05)(圖9b)。

2.5.2 化療引起的骨髓抑制 3項研究[10-11,22]報道了白細胞下降，各項研究間無明顯異質性(P=0.80，I2=0)，采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組白細胞下降數(shù)顯著低于對照組(OR=0.39，95%CI：0.23～0.66，P<0.001)(圖10a)。

3項研究[10-11,22]報道了血小板降低，各項研究間無明顯異質性(P=0.97，I2=0)，采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組血小板降低指數(shù)顯著低于對照組(OR=0.22，95%CI：0.12～0.42，P<0.001)(圖10b)。

3項研究[10-11,22]報道了血紅蛋白下降，各項研究間無明顯異質性(P=0.84，I2=0)，采用固定效應模型分析。結果顯示兩組血紅蛋白下降數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.74，95%CI：0.37～1.47，P>0.05)(圖10c)。

2.6 發(fā)表偏倚分析 以瘤體治療有效率為評價指標，對16篇文獻進行漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖呈不對稱分布(圖11)，提示存在一定的發(fā)表偏倚。

3 討論

KLT的有效成分為薏苡仁油，是雙相廣譜抗癌藥，不僅可抑制惡性腫瘤生長、阻止癌細胞分裂、誘導癌細胞凋亡，還可提高機體免疫力，減輕放化療引起的毒副反應，進而提高患者生活質量[13]。研究[24-25]表明，薏苡仁油可特異性與血管內皮生長因子結合，退化腫瘤血管，抑制新生血管形成，減輕腫瘤的增殖及轉移。KLT可阻斷M和G2細胞周期，降低S期細胞百分比，減少有絲分裂及DNA合成，促進腫瘤細胞凋亡[26]。此外，KLT通過激活IL-2及自然殺傷細胞，為吞噬細胞吞噬功能及脾淋巴細胞增殖提供良好條件，進而提升機體免疫功能及非特異性抗病能力[27]。 TACE用于失去手術機會的中晚期肝癌治療，但在化療方案上缺乏統(tǒng)一標準，常用藥物包括ADM、DDP、5-Fu等，常伴有消化道反應、肝功能損傷、骨髓抑制等毒副反應[28]。國內學者嘗試將KLT與TACE聯(lián)合應用，以期減輕化療引起的不良反應，但結果不盡一致，本研究將其進行合并分析。

本研究共納入16項KLT聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的試驗，Meta分析結果表明，試驗組患者瘤體治療有效率、疾病控制率、生存質量卡氏評分、臨床癥狀改善率、AFP下降水平高于對照組，骨髓抑制(血小板降低、白細胞下降)發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。提示KLT與TACE聯(lián)合治療中晚期肝癌可顯著增加瘤體治療有效率、疾病控制率、生存質量卡氏評分，能夠改善患者臨床癥狀，同時可降低化療引起的骨髓抑制等毒副作用發(fā)生率。

本研究存在以下不足之處。第一，本系統(tǒng)評價所納入的16項研究原始數(shù)據(jù)均來自中國，其中13項研究對隨機方法及細節(jié)進行明確說明，3項研究為非隨機同期對照試驗，其在方法學上存在一定局限性。只有2項研究[11,21]報告無失訪，其他均未報道失訪情況，削弱了本研究在安全性評估和遠期療效中的證據(jù)強度。第二，納入本研究的TACE治療方案中化療藥物的差異性會造成臨床異質性客觀存在；KLT治療的給藥劑量、療程因素等差異性也會引起臨床異質性的發(fā)生。第三，納入研究的樣本量較小，具有潛在的選擇性偏倚。第四，納入研究化療藥物方案不盡相同，KLT用藥時間和療程亦有差異，可能會影響本研究的可信度。第五，部分隨機對照試驗對安全性指標描述不系統(tǒng)，難以作亞組分析明確具體特征。第六，納入的隨機對照試驗在質量評估方面存在偏倚風險，提供的細節(jié)信息不完善，所得結果證據(jù)支撐力度不足。

針對本系統(tǒng)評價納入研究的局限性，對以后臨床研究提出以下建議：(1)詳細報道隨機分配和隨機序列產(chǎn)生方法及實施情況；(2)明確闡明分析方法，如意向性接受治療、完成治療、接受治療分析；(3)統(tǒng)一TACE化療方案及KLT使用劑量及療程的標準；(4)統(tǒng)一各種診斷和安全性評價相關標準；(5)加強長期療效和安全性指標的觀察和記錄，詳細報告失訪情況；(6)重視KLT在臨床應用中的劑量效應并開展相關研究，使其更加合理有效地應用于肝癌患者。