孫冬雪, 楊 柱, 龍奉璽, 魏顯鰻, 唐東昕
1 貴陽中醫(yī)學院第一臨床附屬醫(yī)院, 貴陽 550002;2 貴州省中醫(yī)腫瘤傳承與科技創(chuàng)新人才基地, 貴陽 550002
原發(fā)性肝癌惡性程度高,其發(fā)病率在惡性腫瘤中位居第6位,死亡率在惡性腫瘤中位居第3位[1-2]。手術是早期肝癌的主要治療手段,但肝癌惡性程度高、發(fā)病隱匿、病情進展快,多數(shù)患者確診時已是中晚期階段,錯過手術機會,中位生存期只有幾個月[3-4]。失去手術機會的中晚期肝癌患者首選一線治療方案是經(jīng)肝動脈化療栓塞術(TACE),可使化療藥集中并隔離在肝癌部位,進而阻斷肝癌的血供。TACE具有靶向性高、創(chuàng)傷性小的優(yōu)勢,可顯著抑制肝癌的進展,短期療效顯著[5]。中藥聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌具有減毒增效作用[6]。近年來開展了康萊特注射液(KLT)聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的研究,表明二者聯(lián)合可增加療效,減輕放療毒副作用,增加機體免疫力。但目前臨床研究大多是小樣本試驗,結果具有不穩(wěn)定性,缺乏說服力。因此,本研究通過對KLT聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的療效、安全性及不良反應進行系統(tǒng)評價,以期為臨床提供安全、有效、合理、可靠的循證醫(yī)學依據(jù)。
1.1 文獻檢索 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library、Embase中有關KLT與TACE治療中晚期肝癌的臨床研究,檢索時間自數(shù)據(jù)庫建立至2019年10月。中文檢索詞為“中晚期肝癌,肝癌,康萊特,薏苡仁油,TACE,肝動脈化療栓塞術”,英文檢索詞為“hepatocellular carcinoma、advanced liver cancer、transcatheter arterial chemoembolization、KangLaiTe”。
1.2 文獻納入與排除標準
1.2.1 納入標準 (1)研究對象為臨床對照研究病例,采用隨機分配方法或同期對照試驗;(2)研究對象需經(jīng)病理學、臨床、影像學檢查等證實;(3)試驗組為KLT聯(lián)合TACE,對照組僅用TACE;(4)納入文獻需符合:以論文形式發(fā)表,提供原始數(shù)據(jù)的隊列研究。
1.2.2 排除標準 (1)綜述、會議論文、摘要、動物實驗、個案報道等;(2)文章原始數(shù)據(jù)不能用于推理計算的;(3)重復發(fā)表的會議文章、學位論文及期刊論文;(4)試驗組給藥劑量、療程不確定,對照組未行TACE或聯(lián)合其他中藥干預。
1.3 資料提取 整理匯總文獻,嚴格遵循Cochrane協(xié)作網(wǎng)相關標準進行篩選與評估,由2名評價員按納入標準獨立排除或納入文獻,核對各自篩選后結果,若遇分歧,采取第三方協(xié)助或討論形式解決。提取資料內容包括:患者基線信息、給藥情況、結局指標等。
1.4 文獻質量評價 使用Cochrane Handbook5.1.0推薦的“偏倚風險評估”系統(tǒng)[7]對納入的研究數(shù)據(jù)進行偏倚風險評估。
1.5 統(tǒng)計學方法 采用Revman5.3軟件進行分析。各研究間的異質性采用χ2檢驗判斷,若P≥0.10,I2≤50%,則認為無明顯異質性,采用固定效應模型分析;若P<0.10,I2>50%,則認為有明顯異質性,采用隨機效應模型分析。分析結果以森林圖表示,用比值比(OR)和95%可信區(qū)間(95%CI)評價結局指標。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 文獻檢索結果與納入研究基本特征 共檢索出相關文獻837篇,根據(jù)納入與排除標準進行剔除,最終納入16篇文獻[8-23](圖1)。納入研究的基本特征詳見表1,16項研究中肝癌患者1131例,其中試驗組558例,對照組573例;單個隨機對照試驗樣本量最少6例,最多60例;均報道了患者的治療情況。
2.2 納入研究質量評價 參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的風險偏倚評估工具,對納入的16篇文獻進行質量評價。其中10篇[8-11,14,17-21]提及基線具有可比性。1篇[8]采用就診編號分組,1篇[9]采用就診日期分組,1篇[10]采用治療方法分組,1篇[16]未提及分組方法,其余文獻為隨機分組法。11篇文獻[8-10,12-13,16-18,20-22]主要結果報告完整為低風險,5篇[11,14-15,19,23]為高風險,存在風險偏倚(圖2)。
表1 納入研究的基本特征
注:R,隨機對照試驗;N,非隨機同期對照試驗;MMC,絲裂霉素;5-Fu,5-氟尿嘧啶;ADM,表阿霉素;DDP,順鉑;Eloxatin,奧沙利鉑;THP,吡柔比星;HPT,羥基喜樹堿;Lobaplatin,洛鉑;EPI,表柔比星。
2.3 主要結局指標Meta分析
2.3.1 瘤體治療有效率 15項研究[8-22]報道了瘤體治療有效率(完全緩解+部分緩解),各項研究間無明顯異質性(P=0.99,I2=0),采用固定效應模型分析。結果顯示,試驗組有效率顯著高于對照組(OR=2.85,95%CI: 2.17~3.76,P<0.001)(圖3)。
2.3.2 疾病控制率 7項研究[11-12,14-15,18,20-21]報道了疾病控制率(疾病穩(wěn)定+部分緩解+完全緩解),各項研究間無明顯異質性(P=0.52,I2=0),采用固定效應模型分析。結果顯示,試驗組疾病控制率顯著高于對照組(OR=2.58,95%CI:1.57~4.24,P<0.001)(圖4)。
2.3.3 生存質量卡氏評分 7項研究[8-9,11,13,21-23]報道了生存質量卡氏評分,各項研究間無明顯異質性(P=0.99,I2=0),采用固定效應模型分析。結果顯示,試驗組生存質量評分顯著高于對照組(OR=3.54,95%CI:2.48~5.06,P<0.001)(圖5)。
2.4 次要結局指標Meta分析
2.4.1 2年生存率 2項[11,21]報道了2年生存率,兩項研究間無明顯異質性(P=0.25,I2=24%),采用固定效應模型分析。結果顯示兩組2年生存率比較,差異無統(tǒng)計學意義(OR=2.37,95%CI:0.93~6.04,P>0.05)(圖6)。
2.4.2 臨床癥狀改善情況 2項研究[12,15]報道了臨床癥狀改善情況(明顯改善+部分改善),兩項研究間無明顯異質性(P=0.28,I2=13%),采用固定效應模型分析。結果顯示,試驗組臨床癥狀改善率顯著高于對照組(OR=3.71,95%CI:1.55~8.89,P<0.05)(圖7)。
2.4.3 AFP水平改善情況 3項研究[12-13,18]報道了治療后AFP改善情況(部分緩解+明顯緩解),各項研究間無明顯異質性(P=0.78,I2=0),采用固定效應模型分析。結果顯示,試驗組AFP改善率顯著高于對照組(OR=2.57,95%CI:1.41~4.68,P<0.05)(圖8)。
2.5 安全性分析
2.5.1 一般不良反應 3項研究[10,21-22]報道了惡心嘔吐,各項研究間無明顯異質性(P=0.99,I2=0),采用固定效應模型分析。結果顯示兩組惡心嘔吐發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.76,95%CI:0.40~1.46,P>0.05)(圖9a)。3項研究[10-11,22]報道了肝功能損傷,各項研究間無明顯異質性(P=0.92,I2=0),采用固定效應模型分析。結果顯示兩組肝功能損傷發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.64,95%CI:0.35~1.18,P>0.05)(圖9b)。
2.5.2 化療引起的骨髓抑制 3項研究[10-11,22]報道了白細胞下降,各項研究間無明顯異質性(P=0.80,I2=0),采用固定效應模型分析。結果顯示,試驗組白細胞下降數(shù)顯著低于對照組(OR=0.39,95%CI:0.23~0.66,P<0.001)(圖10a)。
3項研究[10-11,22]報道了血小板降低,各項研究間無明顯異質性(P=0.97,I2=0),采用固定效應模型分析。結果顯示,試驗組血小板降低指數(shù)顯著低于對照組(OR=0.22,95%CI:0.12~0.42,P<0.001)(圖10b)。
3項研究[10-11,22]報道了血紅蛋白下降,各項研究間無明顯異質性(P=0.84,I2=0),采用固定效應模型分析。結果顯示兩組血紅蛋白下降數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.74,95%CI:0.37~1.47,P>0.05)(圖10c)。
2.6 發(fā)表偏倚分析 以瘤體治療有效率為評價指標,對16篇文獻進行漏斗圖分析,結果顯示漏斗圖呈不對稱分布(圖11),提示存在一定的發(fā)表偏倚。
KLT的有效成分為薏苡仁油,是雙相廣譜抗癌藥,不僅可抑制惡性腫瘤生長、阻止癌細胞分裂、誘導癌細胞凋亡,還可提高機體免疫力,減輕放化療引起的毒副反應,進而提高患者生活質量[13]。研究[24-25]表明,薏苡仁油可特異性與血管內皮生長因子結合,退化腫瘤血管,抑制新生血管形成,減輕腫瘤的增殖及轉移。KLT可阻斷M和G2細胞周期,降低S期細胞百分比,減少有絲分裂及DNA合成,促進腫瘤細胞凋亡[26]。此外,KLT通過激活IL-2及自然殺傷細胞,為吞噬細胞吞噬功能及脾淋巴細胞增殖提供良好條件,進而提升機體免疫功能及非特異性抗病能力[27]。 TACE用于失去手術機會的中晚期肝癌治療,但在化療方案上缺乏統(tǒng)一標準,常用藥物包括ADM、DDP、5-Fu等,常伴有消化道反應、肝功能損傷、骨髓抑制等毒副反應[28]。國內學者嘗試將KLT與TACE聯(lián)合應用,以期減輕化療引起的不良反應,但結果不盡一致,本研究將其進行合并分析。
本研究共納入16項KLT聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的試驗,Meta分析結果表明,試驗組患者瘤體治療有效率、疾病控制率、生存質量卡氏評分、臨床癥狀改善率、AFP下降水平高于對照組,骨髓抑制(血小板降低、白細胞下降)發(fā)生率低于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。提示KLT與TACE聯(lián)合治療中晚期肝癌可顯著增加瘤體治療有效率、疾病控制率、生存質量卡氏評分,能夠改善患者臨床癥狀,同時可降低化療引起的骨髓抑制等毒副作用發(fā)生率。
本研究存在以下不足之處。第一,本系統(tǒng)評價所納入的16項研究原始數(shù)據(jù)均來自中國,其中13項研究對隨機方法及細節(jié)進行明確說明,3項研究為非隨機同期對照試驗,其在方法學上存在一定局限性。只有2項研究[11,21]報告無失訪,其他均未報道失訪情況,削弱了本研究在安全性評估和遠期療效中的證據(jù)強度。第二,納入本研究的TACE治療方案中化療藥物的差異性會造成臨床異質性客觀存在;KLT治療的給藥劑量、療程因素等差異性也會引起臨床異質性的發(fā)生。第三,納入研究的樣本量較小,具有潛在的選擇性偏倚。第四,納入研究化療藥物方案不盡相同,KLT用藥時間和療程亦有差異,可能會影響本研究的可信度。第五,部分隨機對照試驗對安全性指標描述不系統(tǒng),難以作亞組分析明確具體特征。第六,納入的隨機對照試驗在質量評估方面存在偏倚風險,提供的細節(jié)信息不完善,所得結果證據(jù)支撐力度不足。
針對本系統(tǒng)評價納入研究的局限性,對以后臨床研究提出以下建議:(1)詳細報道隨機分配和隨機序列產(chǎn)生方法及實施情況;(2)明確闡明分析方法,如意向性接受治療、完成治療、接受治療分析;(3)統(tǒng)一TACE化療方案及KLT使用劑量及療程的標準;(4)統(tǒng)一各種診斷和安全性評價相關標準;(5)加強長期療效和安全性指標的觀察和記錄,詳細報告失訪情況;(6)重視KLT在臨床應用中的劑量效應并開展相關研究,使其更加合理有效地應用于肝癌患者。