孫冬雪， 楊 柱， 龍奉璽， 魏顯鰻， 唐東昕

1 貴陽中醫(yī)學(xué)院第一臨床附屬醫(yī)院， 貴陽 550002；2 貴州省中醫(yī)腫瘤傳承與科技創(chuàng)新人才基地， 貴陽 550002

原發(fā)性肝癌惡性程度高，其發(fā)病率在惡性腫瘤中位居第6位，死亡率在惡性腫瘤中位居第3位[1-2]。手術(shù)是早期肝癌的主要治療手段，但肝癌惡性程度高、發(fā)病隱匿、病情進(jìn)展快，多數(shù)患者確診時已是中晚期階段，錯過手術(shù)機(jī)會，中位生存期只有幾個月[3-4]。失去手術(shù)機(jī)會的中晚期肝癌患者首選一線治療方案是經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)，可使化療藥集中并隔離在肝癌部位，進(jìn)而阻斷肝癌的血供。TACE具有靶向性高、創(chuàng)傷性小的優(yōu)勢，可顯著抑制肝癌的進(jìn)展，短期療效顯著[5]。中藥聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌具有減毒增效作用[6]。近年來開展了康萊特注射液(KLT)聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的研究，表明二者聯(lián)合可增加療效，減輕放療毒副作用，增加機(jī)體免疫力。但目前臨床研究大多是小樣本試驗(yàn)，結(jié)果具有不穩(wěn)定性，缺乏說服力。因此，本研究通過對KLT聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的療效、安全性及不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床提供安全、有效、合理、可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library、Embase中有關(guān)KLT與TACE治療中晚期肝癌的臨床研究，檢索時間自數(shù)據(jù)庫建立至2019年10月。中文檢索詞為“中晚期肝癌，肝癌，康萊特，薏苡仁油，TACE，肝動脈化療栓塞術(shù)”，英文檢索詞為“hepatocellular carcinoma、advanced liver cancer、transcatheter arterial chemoembolization、KangLaiTe”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象為臨床對照研究病例，采用隨機(jī)分配方法或同期對照試驗(yàn)；(2)研究對象需經(jīng)病理學(xué)、臨床、影像學(xué)檢查等證實(shí)；(3)試驗(yàn)組為KLT聯(lián)合TACE，對照組僅用TACE；(4)納入文獻(xiàn)需符合：以論文形式發(fā)表，提供原始數(shù)據(jù)的隊(duì)列研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)綜述、會議論文、摘要、動物實(shí)驗(yàn)、個案報(bào)道等；(2)文章原始數(shù)據(jù)不能用于推理計(jì)算的；(3)重復(fù)發(fā)表的會議文章、學(xué)位論文及期刊論文；(4)試驗(yàn)組給藥劑量、療程不確定，對照組未行TACE或聯(lián)合其他中藥干預(yù)。

1.3 資料提取 整理匯總文獻(xiàn)，嚴(yán)格遵循Cochrane協(xié)作網(wǎng)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選與評估，由2名評價員按納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立排除或納入文獻(xiàn)，核對各自篩選后結(jié)果，若遇分歧，采取第三方協(xié)助或討論形式解決。提取資料內(nèi)容包括：患者基線信息、給藥情況、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 使用Cochrane Handbook5.1.0推薦的“偏倚風(fēng)險評估”系統(tǒng)[7]對納入的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman5.3軟件進(jìn)行分析。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)判斷，若P≥0.10，I2≤50%，則認(rèn)為無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；若P<0.10，I2>50%，則認(rèn)為有明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果以森林圖表示，用比值比(OR)和95%可信區(qū)間(95%CI)評價結(jié)局指標(biāo)。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本特征 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)837篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行剔除，最終納入16篇文獻(xiàn)[8-23](圖1)。納入研究的基本特征詳見表1，16項(xiàng)研究中肝癌患者1131例，其中試驗(yàn)組558例，對照組573例；單個隨機(jī)對照試驗(yàn)樣本量最少6例，最多60例；均報(bào)道了患者的治療情況。

2.2 納入研究質(zhì)量評價 參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的風(fēng)險偏倚評估工具，對納入的16篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。其中10篇[8-11,14,17-21]提及基線具有可比性。1篇[8]采用就診編號分組，1篇[9]采用就診日期分組，1篇[10]采用治療方法分組，1篇[16]未提及分組方法，其余文獻(xiàn)為隨機(jī)分組法。11篇文獻(xiàn)[8-10,12-13,16-18,20-22]主要結(jié)果報(bào)告完整為低風(fēng)險，5篇[11,14-15,19,23]為高風(fēng)險，存在風(fēng)險偏倚(圖2)。

表1 納入研究的基本特征

注：R，隨機(jī)對照試驗(yàn)；N，非隨機(jī)同期對照試驗(yàn)；MMC，絲裂霉素；5-Fu，5-氟尿嘧啶；ADM，表阿霉素；DDP，順鉑；Eloxatin，奧沙利鉑；THP，吡柔比星；HPT，羥基喜樹堿；Lobaplatin，洛鉑；EPI，表柔比星。

2.3 主要結(jié)局指標(biāo)Meta分析

2.3.1 瘤體治療有效率 15項(xiàng)研究[8-22]報(bào)道了瘤體治療有效率(完全緩解+部分緩解)，各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.99，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組有效率顯著高于對照組(OR=2.85，95%CI： 2.17～3.76，P<0.001)(圖3)。

2.3.2 疾病控制率 7項(xiàng)研究[11-12,14-15,18,20-21]報(bào)道了疾病控制率(疾病穩(wěn)定+部分緩解+完全緩解)，各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.52，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組疾病控制率顯著高于對照組(OR=2.58，95%CI：1.57～4.24，P<0.001)(圖4)。

2.3.3 生存質(zhì)量卡氏評分 7項(xiàng)研究[8-9,11,13,21-23]報(bào)道了生存質(zhì)量卡氏評分，各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.99，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組生存質(zhì)量評分顯著高于對照組(OR=3.54，95%CI：2.48～5.06，P<0.001)(圖5)。

2.4 次要結(jié)局指標(biāo)Meta分析

2.4.1 2年生存率 2項(xiàng)[11,21]報(bào)道了2年生存率，兩項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.25，I2=24%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示兩組2年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.37，95%CI：0.93～6.04，P>0.05)(圖6)。

2.4.2 臨床癥狀改善情況 2項(xiàng)研究[12,15]報(bào)道了臨床癥狀改善情況(明顯改善+部分改善)，兩項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.28，I2=13%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床癥狀改善率顯著高于對照組(OR=3.71，95%CI：1.55～8.89，P<0.05)(圖7)。

2.4.3 AFP水平改善情況 3項(xiàng)研究[12-13,18]報(bào)道了治療后AFP改善情況(部分緩解+明顯緩解)，各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.78，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組AFP改善率顯著高于對照組(OR=2.57，95%CI：1.41～4.68，P<0.05)(圖8)。

2.5 安全性分析

2.5.1 一般不良反應(yīng) 3項(xiàng)研究[10,21-22]報(bào)道了惡心嘔吐，各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.99，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示兩組惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.76，95%CI：0.40～1.46，P>0.05)(圖9a)。3項(xiàng)研究[10-11,22]報(bào)道了肝功能損傷，各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.92，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示兩組肝功能損傷發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.64，95%CI：0.35～1.18，P>0.05)(圖9b)。

2.5.2 化療引起的骨髓抑制 3項(xiàng)研究[10-11,22]報(bào)道了白細(xì)胞下降，各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.80，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組白細(xì)胞下降數(shù)顯著低于對照組(OR=0.39，95%CI：0.23～0.66，P<0.001)(圖10a)。

3項(xiàng)研究[10-11,22]報(bào)道了血小板降低，各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.97，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血小板降低指數(shù)顯著低于對照組(OR=0.22，95%CI：0.12～0.42，P<0.001)(圖10b)。

3項(xiàng)研究[10-11,22]報(bào)道了血紅蛋白下降，各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.84，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示兩組血紅蛋白下降數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.74，95%CI：0.37～1.47，P>0.05)(圖10c)。

2.6 發(fā)表偏倚分析 以瘤體治療有效率為評價指標(biāo)，對16篇文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖呈不對稱分布(圖11)，提示存在一定的發(fā)表偏倚。

3 討論

KLT的有效成分為薏苡仁油，是雙相廣譜抗癌藥，不僅可抑制惡性腫瘤生長、阻止癌細(xì)胞分裂、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，還可提高機(jī)體免疫力，減輕放化療引起的毒副反應(yīng)，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量[13]。研究[24-25]表明，薏苡仁油可特異性與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合，退化腫瘤血管，抑制新生血管形成，減輕腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移。KLT可阻斷M和G2細(xì)胞周期，降低S期細(xì)胞百分比，減少有絲分裂及DNA合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[26]。此外，KLT通過激活I(lǐng)L-2及自然殺傷細(xì)胞，為吞噬細(xì)胞吞噬功能及脾淋巴細(xì)胞增殖提供良好條件，進(jìn)而提升機(jī)體免疫功能及非特異性抗病能力[27]。 TACE用于失去手術(shù)機(jī)會的中晚期肝癌治療，但在化療方案上缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常用藥物包括ADM、DDP、5-Fu等，常伴有消化道反應(yīng)、肝功能損傷、骨髓抑制等毒副反應(yīng)[28]。國內(nèi)學(xué)者嘗試將KLT與TACE聯(lián)合應(yīng)用，以期減輕化療引起的不良反應(yīng)，但結(jié)果不盡一致，本研究將其進(jìn)行合并分析。

本研究共納入16項(xiàng)KLT聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的試驗(yàn)，Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組患者瘤體治療有效率、疾病控制率、生存質(zhì)量卡氏評分、臨床癥狀改善率、AFP下降水平高于對照組，骨髓抑制(血小板降低、白細(xì)胞下降)發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。提示KLT與TACE聯(lián)合治療中晚期肝癌可顯著增加瘤體治療有效率、疾病控制率、生存質(zhì)量卡氏評分，能夠改善患者臨床癥狀，同時可降低化療引起的骨髓抑制等毒副作用發(fā)生率。

本研究存在以下不足之處。第一，本系統(tǒng)評價所納入的16項(xiàng)研究原始數(shù)據(jù)均來自中國，其中13項(xiàng)研究對隨機(jī)方法及細(xì)節(jié)進(jìn)行明確說明，3項(xiàng)研究為非隨機(jī)同期對照試驗(yàn)，其在方法學(xué)上存在一定局限性。只有2項(xiàng)研究[11,21]報(bào)告無失訪，其他均未報(bào)道失訪情況，削弱了本研究在安全性評估和遠(yuǎn)期療效中的證據(jù)強(qiáng)度。第二，納入本研究的TACE治療方案中化療藥物的差異性會造成臨床異質(zhì)性客觀存在；KLT治療的給藥劑量、療程因素等差異性也會引起臨床異質(zhì)性的發(fā)生。第三，納入研究的樣本量較小，具有潛在的選擇性偏倚。第四，納入研究化療藥物方案不盡相同，KLT用藥時間和療程亦有差異，可能會影響本研究的可信度。第五，部分隨機(jī)對照試驗(yàn)對安全性指標(biāo)描述不系統(tǒng)，難以作亞組分析明確具體特征。第六，納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)在質(zhì)量評估方面存在偏倚風(fēng)險，提供的細(xì)節(jié)信息不完善，所得結(jié)果證據(jù)支撐力度不足。

針對本系統(tǒng)評價納入研究的局限性，對以后臨床研究提出以下建議：(1)詳細(xì)報(bào)道隨機(jī)分配和隨機(jī)序列產(chǎn)生方法及實(shí)施情況；(2)明確闡明分析方法，如意向性接受治療、完成治療、接受治療分析；(3)統(tǒng)一TACE化療方案及KLT使用劑量及療程的標(biāo)準(zhǔn)；(4)統(tǒng)一各種診斷和安全性評價相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；(5)加強(qiáng)長期療效和安全性指標(biāo)的觀察和記錄，詳細(xì)報(bào)告失訪情況；(6)重視KLT在臨床應(yīng)用中的劑量效應(yīng)并開展相關(guān)研究，使其更加合理有效地應(yīng)用于肝癌患者。