趙 娟， 惠 威， 竇愛(ài)華， 魏琳琳， 劉 梅， 董桂芳， 徐 斌

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病內(nèi)分泌科， 北京 100069

肝臟是能量代謝的中心器官，肝臟功能不全容易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝異常。既往研究[1-2]表明肝硬化患者容易出現(xiàn)晨起低血糖，尤其是晚期肝硬化或終末期肝病患者。Lee等[3]報(bào)道約有27%的肝硬化患者合并糖尿病，肝硬化和糖尿病密切相關(guān)[4]。臨床上多種因素可能會(huì)導(dǎo)致低血糖發(fā)生，肝硬化合并糖尿病是發(fā)生低血糖的高危人群[5]，充分研究此類(lèi)人群發(fā)生低血糖的原因，有助于臨床上進(jìn)行更有效地監(jiān)測(cè)及預(yù)防低血糖發(fā)生，具有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 以本院2017年1月-2019年6月收治的肝硬化合并糖尿病患者為研究對(duì)象，根據(jù)是否發(fā)生低血糖癥分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。肝硬化診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[6]，肝硬化病因不限。糖尿病診斷參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]，所有糖尿病患者均為2型糖尿病。低血糖定義為血糖≤3.9 mmol/L[8]，住院期間僅發(fā)生過(guò)1次低血糖即納入試驗(yàn)組。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝癌；(2)合并慢性腎衰竭；(3)合并胰腺炎或胰腺腫瘤。本研究方案經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：京佑科倫字[2018]052號(hào))，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo) 對(duì)入組患者進(jìn)行肝腎功能、空腹血糖、糖化血紅蛋白檢查及Child-Pugh分級(jí)評(píng)估，分析肝硬化合并糖尿病患者發(fā)生低血糖的臨床特點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入50例肝硬化合并糖尿病患者，其中25例發(fā)生低血糖(試驗(yàn)組)，另25例未發(fā)生低血糖(對(duì)照組)。試驗(yàn)組中男21例，女4例，年齡(58.08±12.08)歲；對(duì)照組中男18例，女7例，年齡(55.44±9.89)歲。試驗(yàn)組肝硬化病因?yàn)橐倚透窝?、丙型肝炎、酒精性和其他病因的分別有12、1、8、4例，對(duì)照組分別有14、4、7和0例。兩組性別、年齡及病因比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.049、t=-0.845、χ2=7.693，P值均>0.05)。

2.2 生化學(xué)指標(biāo)比較 試驗(yàn)組空腹血糖、ChE、Alb和糖化血紅蛋白均明顯低于對(duì)照組(P值均<0.05)。試驗(yàn)組Child-Pugh分級(jí)以B級(jí)(36%)和C級(jí)(36%)為主，對(duì)照組以A級(jí)(56%)和B級(jí)(40%)為主，兩組Child-Pugh分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。兩組ALT、AST、TBil、PLT、PT和空腹胰島素比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.3 低血糖發(fā)生時(shí)間段 試驗(yàn)組患者發(fā)生低血糖時(shí)血糖數(shù)值為(3.04±0.49)mmol/L。晨起空腹(5∶00-6∶00)發(fā)生低血糖者10例(40%)，白天(6∶00-18∶00)發(fā)生低血糖者9例(36%)，夜間(18∶00-次日5∶00)發(fā)生低血糖者6例(24%)。

2.4 低血糖發(fā)生原因 試驗(yàn)組患者發(fā)生低血糖原因包括：胰島素過(guò)多11例(44%)，進(jìn)食或熱量補(bǔ)充不足10例(40%)，空腹無(wú)癥狀性低血糖4例(16%)。

3 討論

肝硬化和糖尿病都是低血糖的危險(xiǎn)因素，肝硬化合并糖尿病時(shí)，低血糖發(fā)生比例升高[8]。結(jié)合本研究，分析肝硬化合并糖尿病患者發(fā)生低血糖可能的原因有以下幾個(gè)方面。

肝功能與低血糖相互聯(lián)系也相互影響，肝功能與肝糖原儲(chǔ)備能力相關(guān)，肝硬化處于失代償期，肝功能越差，發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)越高，同時(shí)低血糖也提示肝硬化患者預(yù)后不良[1-2]。本研究中低血糖大部分發(fā)生在晨起空腹及白天，而空腹血糖主要來(lái)自肝糖原的分解，空腹血糖的水平間接反映肝功能狀態(tài)。本研究發(fā)生低血糖的患者大部分為肝功能Child-Pugh分級(jí)為B或C級(jí)，與未發(fā)生低血糖的肝硬化合并糖尿病患者相比，肝功能更差，與既往的研究[1]相符。若肝硬化患者曾出現(xiàn)過(guò)空腹無(wú)癥狀性低血糖，提示肝功能儲(chǔ)備差，血糖更容易出現(xiàn)波動(dòng)不易控制。因此，肝硬化合并糖尿病患者需注意同時(shí)兼顧肝硬化基礎(chǔ)疾病的治療及血糖的管理。

表1 兩組患者生化學(xué)指標(biāo)比較

總熱量供給不足是臨床上出現(xiàn)低血糖的重要因素[9]。糖尿病在疾病初期可有多飲多食等癥狀，但合并肝硬化時(shí)，更突出的表現(xiàn)是食欲差，主要由門(mén)靜脈高壓所致胃腸道淤血，腹水、胸水等并發(fā)癥造成。既往研究[10]顯示乙型肝炎肝硬化合并糖尿病時(shí)容易出現(xiàn)高代謝，靜息能量消耗升高，每日所需總熱量增加，血糖的良好控制有利于改善肝硬化患者高代謝狀態(tài)。熱量低攝入、營(yíng)養(yǎng)低補(bǔ)充合并機(jī)體高代謝狀態(tài)可加重肝硬化合并糖尿病患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

臨床上2型糖尿病出現(xiàn)餐前低血糖與胰島素釋放曲線高峰值后移有關(guān)[11]。 肝臟是胰島素降解的主要器官，肝功能受損時(shí)可出現(xiàn)胰島素的降解障礙，血清胰島素濃度增加。惠威等[12]研究2型糖尿病行口服糖耐量試驗(yàn)檢查時(shí)提示胰島素分泌高峰延遲，高峰可延遲至2～3 h，而且胰島素分泌曲線低平，各時(shí)間點(diǎn)合并肝硬化組和慢性肝炎組胰島素水平高于單純糖尿病組。任桂晶等[13]研究表明2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者中肝纖維化組空腹C肽水平高于非肝硬化組。肝硬化合并糖尿病容易出現(xiàn)糖代謝異常，本研究中試驗(yàn)組空腹胰島素水平升高，但與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于例數(shù)較少相關(guān)，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大研究進(jìn)行驗(yàn)證?？崭挂葝u素水平升高可使得胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)增加，在應(yīng)用胰島素治療過(guò)程中可能出現(xiàn)血糖波動(dòng)大，容易出現(xiàn)低血糖，注意提前評(píng)估此類(lèi)患者的胰島素分泌特點(diǎn)制訂營(yíng)養(yǎng)支持方案。

肝硬化患者容易出現(xiàn)食欲下降，本研究顯示進(jìn)食減少是肝硬化患者發(fā)生低血糖的重要因素，此時(shí)容易出現(xiàn)白天低血糖，需要調(diào)整胰島素注射劑量，必要時(shí)暫停胰島素注射，監(jiān)測(cè)血糖調(diào)整胰島素用量。肝硬化患者在合并急性消化道出血、嚴(yán)重肝性腦病或內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張治療后需要禁食一段時(shí)間，此時(shí)應(yīng)該加用腸外營(yíng)養(yǎng)支持以滿足患者總熱量需求[14]，然而糖代謝紊亂在非危重癥腸外營(yíng)養(yǎng)患者中患病率很高(56.6%)[15]。腸外營(yíng)養(yǎng)或使用胰島素治療都是糖尿病發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)因素[16-18]。長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)支持使胰島分泌呈亢進(jìn)狀態(tài)，容易出現(xiàn)低血糖。胡軍等[19]報(bào)道了1例全小腸、右半結(jié)腸切除術(shù)后患者全腸外營(yíng)養(yǎng)液中加入少量胰島素或未加胰島素均并發(fā)低血糖，外源性胰島素不會(huì)抑制內(nèi)源性胰島素的分泌，提示需要加強(qiáng)腸外營(yíng)養(yǎng)制劑輸注時(shí)血糖的監(jiān)測(cè)及治療方案的個(gè)體化調(diào)整[20]。

臨床腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)液治療中，5%和10%葡萄糖液500 ml規(guī)格的液體為常用的基礎(chǔ)配液，通常由于輸液量限制需要在基礎(chǔ)葡萄糖液體中增加高張?zhí)?，?0%葡萄糖液500 ml加入50%葡萄糖60～100 ml，葡萄糖濃度可增加至14%～17%。在本研究中，發(fā)生低血糖組有2例應(yīng)用腸外營(yíng)養(yǎng)支持，在腸外營(yíng)養(yǎng)支持期間葡萄糖輸注濃度為15%左右，胰島素(U)∶葡萄糖(g)加入比例為固定比例1∶4，推測(cè)低血糖可能與高張?zhí)禽斪⒓耙葝u素輸注過(guò)多相關(guān)。目前，關(guān)于肝硬化合并糖尿病患者腸外營(yíng)養(yǎng)治療期間如何加入胰島素尚無(wú)統(tǒng)一推薦意見(jiàn)，固定比例胰島素輸注是否適合于肝硬化合并糖尿病患者腸外營(yíng)養(yǎng)治療尚不清楚，有待于進(jìn)一步研究探討適宜的胰島素輸注方案。此外，含葡萄糖的液體快速滴注可使血漿胰島素快速上升，會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。因此，建議在肝硬化合并糖尿病患者需長(zhǎng)時(shí)間補(bǔ)液治療時(shí)加強(qiáng)對(duì)患者的宣教及血糖監(jiān)測(cè)[23]，可應(yīng)用輸液泵進(jìn)行液體輸注，控制輸注速度在100～150 ml/h，以減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

本研究分析了肝硬化合并糖尿病患者發(fā)生低血糖的常見(jiàn)原因，若多次發(fā)生低血糖可能存在以上多種因素的共同作用，提示臨床上需加強(qiáng)此類(lèi)患者的血糖監(jiān)測(cè)及管理，注意液體輸注速度及胰島素的使用劑量，減少低血糖事件的發(fā)生。