杜忠彩，劉 玉，周欣蓓，趙婉君，蘇 媛

(1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部 青島 山東 266071；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，青島 山東 266003)

秋水仙堿(又稱秋水仙素)，是從百合植物秋水仙的球莖和種子中提取的植物生物堿親脂性藥物，臨床上主要用于治療痛風(fēng)。長期小劑量或單次大劑量服用均可導(dǎo)致中毒甚至死亡，具有諸多不良反應(yīng)。本研究通過對(duì)我國2003-2019年期間秋水仙堿不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行整理分析，總結(jié)秋水仙堿中毒的臨床特征，為臨床合理用藥及救治此藥中毒患者提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 以“秋水仙堿”和“中毒”為關(guān)鍵詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫2003-2019年的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道21篇[1-21]，患者29例，加本院1例，共30例。

1.2研究方法 采用回顧性分析方法，對(duì)30例秋水仙堿中毒患者病歷資料進(jìn)行分析，包括性別、年齡、既往史、服藥原因、服藥量、開始出現(xiàn)癥狀時(shí)間、就診時(shí)間、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療措施及轉(zhuǎn)歸等資料。

1.3統(tǒng)計(jì)分析方法 采用描述性方法進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 男16例(53.3%)，女14例(46.7%)；19例(63.3%)患者中毒原因?yàn)樽詺ⅲ?1例(36.7%)患者中毒原因?yàn)殚L期服用藥物治療痛風(fēng)；19例自殺患者年齡19～56歲，平均年齡30歲，11例藥物治療痛風(fēng)患者年齡34～75歲，平均年齡58歲。有口服秋水仙堿5 mg致死者，也有服用90 mg救治成功者。本文統(tǒng)計(jì)秋水仙堿中毒患者30例中男女比例約為1.14∶1，無明顯性別相關(guān)性。

2.2臨床表現(xiàn) 秋水仙堿中毒后26例(86.7%)患者第一階段表現(xiàn)為消化道癥狀，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，其中分別有 2名患者伴發(fā)熱，2名患者伴肺部感染，2名患者伴四肢麻木；1例患者首發(fā)表現(xiàn)為低血糖癥狀；3例患者首發(fā)表現(xiàn)為四肢肌肉酸痛并乏力。21例(70%)患者第二階段表現(xiàn)為骨髓抑制及多器官功能障礙，出現(xiàn)低血壓休克及呼吸心跳驟停。19例(63.3%)患者度過危險(xiǎn)期堅(jiān)持到第3階段，表現(xiàn)為骨髓抑制好轉(zhuǎn)伴或不伴脫發(fā)，最終好轉(zhuǎn)康復(fù)。

2.3實(shí)驗(yàn)室檢查 26例(86.7%)患者血常規(guī)、血凝常規(guī)、肝功能、腎功能檢測(cè)指標(biāo)異常，其中4例患者伴心肌酶升高；2例(6.7%)患者肌酸激酶、肌紅蛋白升高，其中1例患者肌電圖示肌源性損害；1例(3.3%)患者血糖降低為2.6 mmol/L；1例(3.3%)患者血液檢測(cè)指標(biāo)基本正常。

2.4治療及預(yù)后 治療方案首先為停止毒物進(jìn)一步接觸，其次對(duì)癥治療，包括催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、抑酸護(hù)胃、保肝、營養(yǎng)心肌、抗感染、輸注血制品、糾正血糖、糾正電解質(zhì)紊亂、血液透析、接受連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)、重癥監(jiān)護(hù)等一系列搶救措施。最終完全康復(fù)19例(63.3%)，死亡11例(36.7%)。

3 我院診治病例

患者男，24歲，體重75 kg，既往體健。因欲自殺口服秋水仙堿180片(0.5 mg/片)，2小時(shí)后開始出現(xiàn)惡心、嘔吐，7 h后出現(xiàn)腹痛，伴腹瀉，立即于外院行洗胃、導(dǎo)瀉治療，于服藥后34 h于2019-01-08轉(zhuǎn)至我院重癥醫(yī)學(xué)科。查體：體溫36.7 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓135/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，全腹壓痛、反跳痛，余無異常。異常檢驗(yàn)結(jié)果：血?dú)夥治觯喝樗?.40 mmol/L，氧分壓115.00 mmHg，二氧化碳分壓34.70 mmHg，pH 7.31；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)383.00 U/L；肌酐135.00 μmol/L。立即行血液濾過、補(bǔ)液、抗感染、抑酸護(hù)胃、保肝、營養(yǎng)心肌等對(duì)癥支持治療。入院第2天出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫37.8 ℃，血壓最低至90/42 mmHg，給予去甲腎上腺素升血壓。第3天出現(xiàn)嗜睡，體溫39.4 ℃，伴有鼻衄、皮下出血，血性胃液、血尿、血便。血凝常規(guī)：D-二聚體4 630.00 ng/ml，纖維蛋白原4.85 g/L，凝血酶時(shí)間>240.00 s；肌紅蛋白18 914.00 ng/mL，肌鈣蛋白I (TNI)0.215 μg/mL，B型利鈉肽(BNP)3 459.80 ng/ L；AST 682.00 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)127.00 U/L；肌酐88.15 μmol/L；降鈣素原(PCT)1.710 ng/ml，白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.68×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.40×109/L，血紅蛋白99 g/L，血小板15×109/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)209.82 mg/L，血氧飽和度下降，考慮進(jìn)入骨髓抑制期并多器官功能障礙。給予氣管插管輔助通氣、止血、刺激骨髓造血、輸注血制品、血漿置換、CRRT治療，加強(qiáng)抗感染。第7天顱腦CT提示腦出血，加強(qiáng)止血治療并輸注血小板，血常規(guī)示血小板33×109/L。第8天骨髓抑制好轉(zhuǎn)，體溫基本正常，開始出現(xiàn)脫發(fā)。后患者意識(shí)恢復(fù)，逐漸脫機(jī)拔管，過度到正常飲食。雙下肢肌力2級(jí)，考慮存在周圍神經(jīng)損傷，給予營養(yǎng)神經(jīng)并促進(jìn)四肢功能恢復(fù)。住院26天后好轉(zhuǎn)出院。

4 討 論

4.1臨床特征 秋水仙堿在臨床上主要用來治療痛風(fēng)、風(fēng)濕病和某些腫瘤，目前也有用于治療肝炎、肝硬化、Sweet綜合征及白塞病[22]。其作用機(jī)制[23]：(1)與中性粒細(xì)胞微管蛋白的亞單位黏合，抑制有絲分裂，改變細(xì)胞膜功能，破壞細(xì)胞，抑制中性粒細(xì)胞的趨化、黏附、吞噬作用；(2)抑制磷脂酶A2，減少單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放前列腺素和白三烯；(3)抑制局部細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素6等。秋水仙堿是細(xì)胞有絲分裂毒素，本身毒性較小，口服后可經(jīng)胃腸道快速吸收入體，經(jīng)過肝臟的脫乙酰基反應(yīng)，生成具有極強(qiáng)毒性二秋水仙堿[1]，二者共同對(duì)人體產(chǎn)生毒害作用。它引起微管的解聚和清除，因此最容易影響細(xì)胞分解代謝快的器官，如胃腸道、肝臟、骨髓和毛囊[1]。秋水仙堿及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)膽汁和糞便排出體內(nèi)，經(jīng)肝腸循環(huán)可造成其與胃腸道黏膜反復(fù)接觸，故中毒早期可表現(xiàn)為明顯的胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。其后引起骨髓抑制、肝腎功能損害甚至衰竭，還可能出現(xiàn)代謝性酸中毒、水電解質(zhì)紊亂、意識(shí)改變、肌肉、周圍神經(jīng)病變、呼吸、循環(huán)衰竭等。秋水仙堿還有明顯的心臟毒性，重度中毒患者多于短時(shí)間內(nèi)死于循環(huán)衰竭和致命性心律失常[24]。綜合文獻(xiàn)報(bào)道分析，秋水仙堿中毒的臨床過程大致分為3個(gè)階段：第一階段(10～24 h)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀；第二階段(48～72 h)表現(xiàn)為骨髓抑制，血小板進(jìn)行性下降，出血癥狀以及多器官功能障礙；第三階段僅出現(xiàn)在度過危險(xiǎn)期逐漸恢復(fù)的患者，表現(xiàn)為骨髓抑制好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞升高，伴或不伴脫發(fā)[25]。

4.2治療和預(yù)后 秋水仙堿吸收入體后在體內(nèi)分布廣泛，尤其胃腸道、腎、肝、脾內(nèi)濃度較高,停藥后藥物完全排泄需要大約10天左右[6]。目前對(duì)于秋水仙堿大劑量中毒，尚無特效解毒藥物?；局委煼桨笧榉e極對(duì)癥支持治療，包括催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、抑酸護(hù)胃、保肝、營養(yǎng)心肌、營養(yǎng)神經(jīng)、抗感染、輸注血制品、藥物刺激骨髓造血、激素沖擊、糾正血糖、糾正電解質(zhì)紊亂、血液透析、CRRT、重癥監(jiān)護(hù)等一系列措施。有文獻(xiàn)報(bào)道稱，秋水仙堿在人體內(nèi)分布廣泛，蛋白結(jié)合率僅為10%～34%[26]，故血液凈化對(duì)于清除體內(nèi)的秋水仙堿及其代謝產(chǎn)物的作用仍存在爭議[27]。但我院收治的該例大劑量秋水仙堿中毒患者入院后給予持續(xù)使用CRRT結(jié)合血漿置換治療，替代腎臟工作，減輕腎臟負(fù)擔(dān)，有效促進(jìn)了腎功能的恢復(fù)，對(duì)患者最后康復(fù)起了顯著作用。秋水仙堿的中毒量與其體內(nèi)毒物蓄積量有關(guān)，當(dāng)腎臟排泄功能下降、肝臟解毒能力下降時(shí)容易造成積蓄中毒，促使毒性加重。所以，通過持續(xù)的血液濾過，結(jié)合血漿置換治療，替代腎臟工作減輕腎臟負(fù)擔(dān)，降低體內(nèi)毒物蓄積量。血液凈化應(yīng)該盡早應(yīng)用，早期維持腎臟功能，加快毒物排泄。國外有研究顯示，秋水仙堿特異性抗原結(jié)合片段( fragment of antigen binding,Fab)可連接秋水仙堿分子使其在血液系統(tǒng)重新分布，有利于血液凈化在周圍循環(huán)系統(tǒng)中清除毒物[28]，利于秋水仙堿中毒患者的治療，但國內(nèi)尚未應(yīng)用?？偨Y(jié)好轉(zhuǎn)康復(fù)的19例患者最終能夠救治成功的原因：患者早期惡心、嘔吐、腹瀉，可排出部分代謝毒物；中毒史明確，入院后及時(shí)有效行積極的抑酸護(hù)胃、保肝、抗感染、營養(yǎng)心肌、止血、糾正電解質(zhì)紊亂、維持血壓、營養(yǎng)神經(jīng)等一系列對(duì)癥支持治療。一般認(rèn)為，秋水仙堿的致死劑量大約為0.8 mg/kg[29]，但也有報(bào)道顯示服用低于致死劑量的秋水仙堿也可能出現(xiàn)多臟器衰竭甚至死亡[23，30]。根據(jù)分析近年來秋水仙堿中毒文獻(xiàn)得出結(jié)論：秋水仙堿中毒并沒有明確固定的致死劑量，有攝入高于致死劑量仍然能夠救治成功患者，但也有攝入低于致死劑量死亡患者，個(gè)體差異較大，所以無論攝入高于或低于致死劑量秋水仙堿，最終結(jié)局也是由患者身體狀況、服藥量、服藥時(shí)間、開始治療時(shí)間、治療方案等多種因素共同決定的。早期識(shí)別秋水仙堿中毒，積極給予對(duì)癥及體外生命支持治療，是救治成功的關(guān)鍵。同時(shí)，臨床上要嚴(yán)格用藥指征，并囑患者嚴(yán)格按照醫(yī)囑用藥，切不可私自調(diào)整用藥劑量，減少可控因素導(dǎo)致的藥物中毒，確保用藥安全、有效、合理，降低藥源性疾病死亡率。