小膠質(zhì)細胞是腦中固有的免疫細胞，是腦中重要的免疫防線，保護大腦免受病毒細菌的入侵和破壞。小膠質(zhì)細胞也在大腦的損傷、炎癥和神經(jīng)退行性疾病方面扮演著重要角色。小膠質(zhì)細胞除了在成年生理病理條件下發(fā)揮作用外，還在腦發(fā)育的整個階段都發(fā)揮著重要作用。小膠質(zhì)細胞的這些重要作用與其在胚胎大腦皮層中特定的時空分布有關(guān)，但是在神經(jīng)發(fā)生過程中小膠質(zhì)細胞在腦中是如何發(fā)育的，神經(jīng)干細胞是否會影響小膠質(zhì)細胞的發(fā)育目前還不清楚。

中國科學(xué)院動物研究所焦建偉研究組通過對不同時期小鼠胚胎大腦進行切片染色觀察發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞在早期胚胎大腦中大量分布于神經(jīng)干細胞豐富的室管膜區(qū)和室管膜下區(qū)（VZ∕SVZ），而皮層板區(qū)域幾乎沒有分布。同時觀察到組蛋白變體H2A.Z.2 豐富表達于VZ∕SVZ 區(qū)域的神經(jīng)干細胞中。為了進一步研究在神經(jīng)干細胞中敲除H2A.Z.2是否能夠調(diào)控早期小膠質(zhì)細胞的發(fā)育，研究人員通過在神經(jīng)干細胞中特異敲除H2A.Z.2，發(fā)現(xiàn)敲除H2A.Z.2后會引起小膠質(zhì)細胞在VZ∕SVZ 區(qū)域的異常增加。同時也發(fā)現(xiàn)H2A.Z.2 缺失也促進了神經(jīng)干細胞中的放射狀膠質(zhì)細胞向中間前體細胞轉(zhuǎn)變。

研究人員通過對H2A.Z.2敲除鼠的RNA-seq測序發(fā)現(xiàn)，H2A.Z.2 能夠調(diào)控神經(jīng)干細胞中趨化因子Cxcl14 的分泌。首次證明了趨化因子Cxcl14 對腦中小膠質(zhì)細胞的發(fā)育具有重要調(diào)控作用。H2A.Z.2 作為非常重要的組蛋白變體之一，影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)參與許多生物學(xué)過程，例如轉(zhuǎn)錄調(diào)控、染色體分離、異染色質(zhì)形成和基因組穩(wěn)定性等。H2A.Z.2通過招募H3k9甲基化轉(zhuǎn)移酶G9a到Cxcl14的啟動子區(qū)域來調(diào)節(jié)Cxcl14的轉(zhuǎn)錄，進而影響小膠質(zhì)細胞的發(fā)育。

這項研究表明，表觀調(diào)控分子H2A.Z.2 介導(dǎo)的神經(jīng)干細胞在調(diào)控早期小膠質(zhì)細胞的發(fā)育中具有關(guān)鍵作用，拓寬了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中兩種不同類型細胞互相交流的認識，為探索神經(jīng)免疫相關(guān)疾病提供了新的思路。

相關(guān)研究成果于11 月11 日在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志以Direct Submission 方式發(fā)表了題為Neural progenitor cells mediated by H2A.Z.2 regulate microglial development via Cxcl14 in the embryonic brain 的研究論文。博士研究生李忠秋為論文第一作者，研究員焦建偉為論文通訊作者。該項目得到中科院先導(dǎo)專項、國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委項目的支持。