陸 峰1，王連生，李春堅(jiān)，張定國(guó)，楊志健，周 蕾

大量的臨床研究結(jié)果顯示，心力衰竭和急性冠脈綜合征病人血漿腦鈉肽(BNP)/N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平較正常人顯著上升[1-4]。對(duì)不穩(wěn)定性冠心病病人的研究發(fā)現(xiàn)，血漿BNP/NT-proBNP可以非常靈敏地揭示心肌缺血的嚴(yán)重程度，高BNP/NT-proBNP水平提示心臟功能惡化狀態(tài)并預(yù)示不良預(yù)后[4-6]。國(guó)外前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于急性冠脈綜合征病人，血漿NT-proBNP較肌鈣蛋白和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)能更好地預(yù)測(cè)包括急性心肌梗死和心源性死亡等的主要不良心臟事件(MACE)，是近期和遠(yuǎn)期預(yù)后較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)[7-10]。研究發(fā)現(xiàn)血漿BNP/NT-proBNP水平能準(zhǔn)確反映嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變病人的心功能狀態(tài)[11]。BNP水平不僅可反映嚴(yán)重冠心病病人冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)前、術(shù)后的心功能，而且能夠預(yù)測(cè)術(shù)后遠(yuǎn)期不良心臟事件[12-13]。本研究回顧分析1 293例既往入院行冠狀動(dòng)脈造影(CAG)的不穩(wěn)定性冠心病病人的臨床資料，探討包括冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度(SCAD)和急性冠狀動(dòng)脈事件(acute coronary event，ACE)的冠狀動(dòng)脈病變(coronary lesion)和血漿BNP水平的關(guān)系，探討血漿NT-proBNP對(duì)冠狀動(dòng)脈病變程度和臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月—2016年6月江蘇省人民醫(yī)院住院行冠狀動(dòng)脈造影的包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA)和發(fā)生ACE的急性冠脈綜合征病人共1 293例。UA和急性冠脈綜合征診斷根據(jù)最新的指南，參照冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果并結(jié)合病人臨床癥狀、常規(guī)心電圖、心臟超聲、NT-proBNP和肌鈣蛋白等檢查確定。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的原發(fā)性或繼發(fā)性心臟?。粐?yán)重肝、腎、肺等臟器疾病，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、血液系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤；感染性疾病、不明原因發(fā)熱，使用藥物未控制的風(fēng)濕性疾病和甲狀腺功能異常等。

1.2 方法 采用電化學(xué)發(fā)光免疫法用COBASe601全自動(dòng)分析儀在冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前完成入選病人血漿NT-proBNP的檢測(cè)，對(duì)于因不良事件發(fā)生而多次檢測(cè)者取最高的血漿NT-proBNP檢測(cè)值。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果和SYNTAX評(píng)分原則，綜合冠狀動(dòng)脈病變具體位置和狹窄嚴(yán)重程度進(jìn)行SCAD分層。SCAD(0)：輕度病變包含單支病變和較輕雙支病變。SCAD(1)：嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變包含嚴(yán)重的雙支病變(包括左主干或者前降支近段)和三支病變。一般冠狀動(dòng)脈近段至中遠(yuǎn)段血管直徑狹窄>70%(直徑大于2.5 mm以上)計(jì)可以確認(rèn)為病變血管，左主干病變狹窄>50%為輕度雙支病變，狹窄>70%為重度雙支病變。根據(jù)美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)推薦標(biāo)準(zhǔn)對(duì)靜息狀態(tài)下的室壁運(yùn)動(dòng)障礙(VWD)進(jìn)行分層。VWD(0)為無(wú)節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)障礙和局限于單個(gè)輕度節(jié)段的室壁運(yùn)動(dòng)障礙，VWD(1)為兩個(gè)或者兩個(gè)以上節(jié)段的室壁運(yùn)動(dòng)障礙或者彌漫性的室壁運(yùn)動(dòng)障礙。

2 結(jié) 果

血漿NT-proBNP的界值參照四分位數(shù)和八分位數(shù)。1 293例包含不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死的不穩(wěn)定性冠心病病人的NT-proBNP界值確定為1 022 pg/mL；亞組分析中UA組NT-proBNP界值確定為726 pg/mL；ACE組NT-proBNP界值確定為1 200 pg/mL。NT-proBNP界值的確定參考了相關(guān)前瞻性臨床研究[1-4]。

2.1 1 293例不穩(wěn)定性冠心病病人NT-proBNP 1 022 pg/mL界值水平臨床資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果(見表1、表2)

表1 1 293例不穩(wěn)定性冠心病病人NT-proBNP 1 022 pg/mL界值水平計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)分析

注：WBC為白細(xì)胞計(jì)數(shù)；HbA1c為糖化血紅蛋白；Glu為血糖；TG為三酰甘油；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；Cr為血肌酐；FIB 為纖維蛋白原；D-D為D-二聚體。

表2 1 293例不穩(wěn)定性冠心病病人NT-proBNP 1 022 pg/mL界值水平計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)分析 單位：例

2.2 NT-proBNP 1 022 pg/mL界值水平對(duì)1 293例病人的回歸分析(見表3) 在1 022 pg/mL NT-proBNP界值水平對(duì)所有入選的不穩(wěn)定性冠心病病例進(jìn)行了Logistic回歸分析，結(jié)果不穩(wěn)定性冠心病病人參照SYNTAX評(píng)分的SCAD和ACE都獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素與NT-proBNP水平呈明顯正相關(guān)(ORSCAD=2.294，P=0.008；ORACE=3.122，P=0.001)。

表3 NT-proBNP 1 022 pg/mL界值水平對(duì)1 293例病人的回歸分析結(jié)果

2.3 血漿NT-proBNP不同界值水平的回歸分析和亞組分析 對(duì)SCAD和ACE因素在不同的NT-proBNP水平界值做了分層分析(見表4)，結(jié)果和1 022 pg/mL界值水平的分析結(jié)果是一致的。為了排除ACE發(fā)生對(duì)SCAD研究因素的干擾做了亞組分析(見表5)。對(duì)非ACE病例SCAD因素的亞組分析顯示，在NT-proBNP界值726 pg/mL時(shí)ORSCAD=2.550，P=0.014；在NT-proBNP界值1 534 pg/mL時(shí)ORSCAD=1.880，P=0.114；亞組分析中對(duì)ACE組病例SCAD因素的分析結(jié)果顯示，在NT-proBNP界值1 200 pg/mL時(shí)ORSCAD=2.317，P=0.019。過高的NT-proBNP界值(2 178 pg/mL)已經(jīng)導(dǎo)致了統(tǒng)計(jì)效能的降低。亞組分析結(jié)果和1 022 pg/mL的NT-proBNP界值水平的分析也是一致的。

表4 1 293例病人SCAD和ACE因素不同NT-proBNP界值水平的回歸分析

表5 SCAD因素的亞組分析

3 討 論

大量的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死和心力衰竭病人血漿NT-proBNP都異常升高[1-4]。持續(xù)性的高NT-proBNP水平反映了惡化的心臟功能狀態(tài)，NT-proBNP比肌鈣蛋白和hs-CRP能夠更好地預(yù)測(cè)住院急性冠脈綜合征病人主要不良心臟事件及預(yù)后[8-10]。多個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床研究提示：急性冠脈綜合征病情越重，NT-proBNP水平會(huì)越高。不穩(wěn)定性冠心病病人異常高NT-proBNP狀態(tài)真實(shí)地反映包括急性冠狀動(dòng)脈事件和心力衰竭的不良心臟事件，本研究結(jié)果顯示不穩(wěn)定性冠心病病人的VWD與NT-proBNP具有顯著相關(guān)性。

對(duì)所有入選不穩(wěn)定性冠心病病例的研究分析結(jié)果顯示：參照SYNTAX評(píng)分原則確定的SCAD和ACE都是獨(dú)立于年齡、陳舊性心肌梗死、糖尿病、既往PCI史、VWD和hs-CRP等影響因素與血漿NT-proBNP呈顯著正相關(guān)，在NT-proBNP 1 022 pg/mL的界值水平時(shí)，ORSCAD=2.294，P=0.008，ORACE=3.122，P=0.001。對(duì)于冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的影響因素做了進(jìn)一步的亞組分析以排除ACE因素的影響，其結(jié)果也是一致的。

冠狀動(dòng)脈病變?cè)絿?yán)重血漿NT-proBNP(BNP)水平就越升高。不穩(wěn)定斑塊發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件會(huì)導(dǎo)致血漿BNP/NT-proBNP水平急劇升高，BNP/NT-proBNP在反映不穩(wěn)定性冠心病病人因?yàn)榧毙怨跔顒?dòng)脈事件而發(fā)生的心肌缺血方面也非常靈敏可靠。除了急性冠狀動(dòng)脈事件外，嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、感染、呼吸衰竭、血容量不足、應(yīng)激都會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重心肌缺血和心肌細(xì)胞壞死，造成血漿BNP/NT-proBNP水平出現(xiàn)劇烈波動(dòng)甚至急劇的升高。國(guó)外有研究也發(fā)現(xiàn)相對(duì)穩(wěn)定的心絞痛病人BNP/NT-proBNP水平與冠狀動(dòng)脈造影提示的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)[4-6]，嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變會(huì)明顯增加急性冠狀動(dòng)脈事件時(shí)心肌梗死范圍。臨床上很多看起來(lái)穩(wěn)定但是冠狀動(dòng)脈造影卻提示嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的冠心病病人血漿NT-proBNP水平其實(shí)并不高，但是嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈病變導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備和活動(dòng)耐量顯著降低。國(guó)外研究也發(fā)現(xiàn)，住院行冠狀動(dòng)脈介入治療的三支病變的“穩(wěn)定型心絞痛”病人，用SYNTAX積分反映的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度可以很好地預(yù)測(cè)病人不良心臟事件[14]。所以，臨床上看起來(lái)穩(wěn)定的但是冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果卻提示嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的冠心病本質(zhì)上還是不穩(wěn)定的病變。

總而言之，不穩(wěn)定性冠心病病人參考SYNTAX評(píng)分的SCAD和ACE都獨(dú)立于其他影響因素與血漿BNP/NT-proBNP具有密切的關(guān)系。不穩(wěn)定性冠心病病人冠狀動(dòng)脈病變?cè)絿?yán)重血漿BNP/NT-proBNP越顯著異常升高，血漿BNP水平可以全面地反映參考SYNTAX評(píng)分的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度和急性冠狀動(dòng)脈事件，對(duì)不穩(wěn)定性冠心病病人血漿NT-proBNP的床邊檢測(cè)可以方便快捷地揭示病人即刻心臟功能，并從不同方面來(lái)綜合反映冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，是對(duì)病人未來(lái)不良心臟事件發(fā)生理想的預(yù)測(cè)指標(biāo)。