任 川，吳曉月， 趙 威，2△，陶立元， 劉 萍， 高 煒

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科，北京大學(xué)第三醫(yī)院血管醫(yī)學(xué)研究所，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191； 2.北京大學(xué)第三醫(yī)院體檢中心，北京 100191； 3.北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究中心，北京 100191)

盡管過(guò)去30年間動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的發(fā)病在全球范圍內(nèi)漲勢(shì)略緩，但ASCVD仍是導(dǎo)致死亡或致殘的最主要疾病。目前對(duì)于如何降低ASCVD 總體危險(xiǎn)的研究及干預(yù)主要關(guān)注于ASCVD的危險(xiǎn)因素，如糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、肥胖等。實(shí)際上相對(duì)于危險(xiǎn)因素，保護(hù)性因素的缺失也是導(dǎo)致ASCVD疾病發(fā)生的重要因素，如心肺適能就是這樣一個(gè)因素。

心肺適能反映個(gè)體的運(yùn)動(dòng)耐力，被美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association, AHA)推薦為第五大生命體征[1]。心肺適能可通過(guò)科學(xué)的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練得到提高[2]。峰值攝氧量(peak oxygen uptake，VO2peak)是可量化的心肺適能的代表指標(biāo)。既往研究提示了低VO2peak是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3]，但是在ASCVD不同風(fēng)險(xiǎn)的人群中，高VO2peak是否能起到同等的減少ASCVD事件發(fā)生的作用還沒(méi)有得到證實(shí)。本研究納入非ASCVD的受試者，通過(guò)心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)準(zhǔn)確測(cè)定VO2peak，評(píng)估在ASCVD不同危險(xiǎn)程度的患者中VO2peak水平對(duì)ASCVD事件發(fā)生的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 入選人群

本研究連續(xù)入選2016年9月至2018年4月期間于北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科行心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的非ASCVD患者。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)年齡18～75歲；(2)臨床未診斷ASCVD，ASCVD定義包括：急性冠狀動(dòng)脈綜合征、冠狀動(dòng)脈或其他血管血運(yùn)重建、短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性卒中；動(dòng)脈粥樣硬化性外周血管疾病；其他動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)如冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈及腎動(dòng)脈粥樣硬化，血管狹窄>50%，繼發(fā)于動(dòng)脈粥樣硬化的主動(dòng)脈瘤[4]；(3)入選前1個(gè)月內(nèi)有血脂檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者臨床資料不完整；(2)患者拒絕參與本研究。本研究經(jīng)北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[2014醫(yī)倫審第(203-3)號(hào)]，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 資料與數(shù)據(jù)采集

(1)收集患者人口學(xué)資料，包括姓名、性別及出生日期；既往病史(高血壓、高脂血癥、糖尿病)、吸煙史及治療史；血壓、體重指數(shù)(body mass index，BMI)。(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：收集患者的總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterin，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)及糖化血紅蛋白。

1.3 ASCVD總體危險(xiǎn)評(píng)估

根據(jù)《2016年中國(guó)成人血脂異常防治指南》[4]中的ASCVD總體危險(xiǎn)評(píng)估流程進(jìn)行未來(lái) 10 年間 ASCVD 總體發(fā)病危險(xiǎn)評(píng)估。

1.4 VO2peak的測(cè)定

通過(guò)運(yùn)動(dòng)心肺功能儀(ULTIMACardio2，Medgraphics公司，美國(guó))檢測(cè)VO2peak，采用Ramp遞增功率踏車方案進(jìn)行癥狀限制性(自我勞累評(píng)分16～20分，呼吸交換率≥1.1)心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)[5]。

1.5 樣本量計(jì)算

采用兩組獨(dú)立樣本率的檢驗(yàn)計(jì)算樣本量，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，ASCVD高危-高VO2peak組ASCVD發(fā)生率為8%，ASCVD高危-低VO2peak組ASCVD發(fā)生率為32%，取α=0.05，β=0.8，采用PASS 14.0計(jì)算得出每組需要研究對(duì)象40例。

1.6 隨訪

以患者進(jìn)行ASCVD危險(xiǎn)分層及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的時(shí)間為起點(diǎn)，通過(guò)門診、住院病歷系統(tǒng)及電話對(duì)患者進(jìn)行隨訪，收集患者ASCVD事件的信息，ASCVD事件包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征、冠狀動(dòng)脈或其他血管血運(yùn)重建、短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性卒中。患者本人報(bào)告的疾病診斷均通過(guò)查閱門診或住院病案資料核實(shí)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

研究共納入544例患者，其中506例患者完成隨訪，失訪率6.9%。根據(jù)ASCVD總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分為低危250例，中危93例，高危163例。對(duì)研究對(duì)象隨訪至2019年2月，中位隨訪時(shí)間為19個(gè)月(9～28個(gè)月)， 共有51例(10.1%)患者在隨訪期內(nèi)發(fā)生ASCVD事件，其中心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈血運(yùn)重建治療者 33例，缺血性腦卒中、短暫腦缺血發(fā)作、頸動(dòng)脈血運(yùn)重建者18例。出現(xiàn)ASCVD事件的患者作為ASCVD組(n=51)，其余患者作為非ASCVD組(n=455)。

2.2 ASCVD組與非ASCVD組的基線特征比較

與非ASCVD組相比，ASCVD組患者年齡，合并高血壓病史比例，鈣離子拮抗劑、他汀類降血脂藥物及阿司匹林應(yīng)用比例顯著高于非ASCVD組(P均<0.05)，HDL-C顯著低于非ASCVD組(P<0.05)。兩組間性別、BMI、高脂血癥、糖尿病病史、血清TC、TG、LDL-C、FBG、全血HbAlc水平、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑應(yīng)用比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.3 ASCVD組與非ASCVD組VO2peak與ASCVD事件發(fā)生的相關(guān)性

ASCVD組VO2peak顯著低于非ASCVD組(P<0.01，表1)。以是否發(fā)生ASCVD事件為因變量，以VO2peak及ASCVD危險(xiǎn)分層為自變量，校正了性別因素，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果提示VO2peak[OR0.893(95%CI：0.831～0.959)，P=0.002]及ASCVD危險(xiǎn)分層[OR1.428(95%CI:1.028～1.878)，P=0.031]與ASCVD事件發(fā)生均獨(dú)立相關(guān)。VO2peak每升高1 mL/(kg·min)，ASCVD事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低11%。

2.4 ASCVD不同危險(xiǎn)程度患者中VO2peak水平與ASCVD事件發(fā)生的相關(guān)性

依據(jù)患者VO2peak的三分位數(shù)[14.4 mL/(kg·min)， 23.0 mL/(kg·min)]將患者分為低、中、高VO2peak組。

在ASCVD危險(xiǎn)分層高危的患者中，高VO2peak組為44例，中VO2peak組61例，低VO2peak組58 例。ASCVD組阿司匹林應(yīng)用比例顯著高于非ASCVD 組，VO2peak顯著低于非ASCVD組(P均<0.05)，見(jiàn)表2。以是否發(fā)生ASCVD事件為因變量，校正了性別、年齡、BMI、TC、鈣拮抗劑、他汀類降血脂藥物和阿司匹林應(yīng)用情況后，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果提示中水平VO2peak[OR0.210(95%CI：0.054～0.814)，P=0.024)及高水平VO2peak [OR0.146(95%CI:0.025～0.870)，P=0.035]患者中ASCVD事件的發(fā)生均顯著下降，見(jiàn)圖1。

在ASCVD危險(xiǎn)分層中、低危的患者中，高VO2peak組為127例，中VO2peak組107例，低VO2peak組109例。ASCVD組TC、VO2peak顯著低于非ASCVD組，年齡、BMI、鈣拮抗劑、他汀類降血脂藥物、阿司匹林應(yīng)用比例顯著高于非ASCVD組(P均<0.05)，見(jiàn)表2。以是否發(fā)生ASCVD事件為因變量，校正了性別、年齡、BMI、TC、鈣拮抗劑、他汀類降血脂藥物和阿司匹林應(yīng)用情況后，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果提示中水平VO2peak[OR0.533(95%CI：0.179～1.582)，P=0.257]及高水平VO2peak [OR0.770(95%CI: 0.236～2.513)，P=0.665]患者中ASCVD事件的發(fā)生并未見(jiàn)顯著下降，見(jiàn)圖1。

表1 ASCVD組和非ASCVD組的基線資料Table 1 General information of ASCVD group and non ASCVD group

BMI, body mass index; TC, total cholesterol; LDL-C, low density lipoprotein cholesterol; HDL-C, high density lipoprotein cholesterol; TG, trigly-ceride; FBG, fasting blood glucose; HbAlc, glycosylated hemoglobin; ACEI/ARB, angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin Ⅱ receptor antagonists; ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; VO2peak, peak oxygen uptake.

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)高VO2peak與ASCVD事件的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，并且獨(dú)立于傳統(tǒng)ASCVD危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步在 ASCVD危險(xiǎn)分層高危和中、低危的患者中分別探討了高VO2peak對(duì)ASCVD事件發(fā)生的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASCVD高危的患者中VO2peak越高，發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)越低，中水平VO2peak發(fā)生ASCVD風(fēng)險(xiǎn)可降低79%，高水平VO2peak發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)可降低85%，但在ASCVD危險(xiǎn)分層中低危的患者中這種保護(hù)作用并不顯著。

既往的數(shù)十年間，如何降低人群ASCVD事件的發(fā)生一直是研究關(guān)注的問(wèn)題，可干預(yù)的因素更是其中的焦點(diǎn)，但既往研究多針對(duì)如何減少危險(xiǎn)因素的存在，如糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、肥胖等。近年來(lái)，心肺適能這一具有保護(hù)作用且可通過(guò)干預(yù)提高的因素也逐漸引起了大家的關(guān)注。既往研究提示，低心肺適能是心血管事件發(fā)生、心血管疾病死亡和全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6-7]，而高心肺適能可延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[8]，這種保護(hù)作用在所有性別[9]和種族[10]間均存在。VO2peak是心肺適能的經(jīng)典指標(biāo)，本研究再次證實(shí)了高VO2peak對(duì)ASCVD事件的發(fā)生具有保護(hù)作用，VO2peak每升高1 mL/(kg·min)，ASCVD事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低11%，并且這種保護(hù)作用是獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的。

表2 ASCVD危險(xiǎn)分層高危和中、低危患者中ASCVD組和非ASCVD組的基線資料Table 2 General information of ASCVD group and non ASCVD group in ASCVD low /moderate risk and high risk populations

Abbreviations as in Table 1.

雖然基于種族、基因等因素，每個(gè)個(gè)體所能達(dá)到的最大心肺適能不盡相同，但對(duì)于未患ASCVD的人群，實(shí)際心肺適能更多地取決于患者的運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)狀況等，是可以通過(guò)精準(zhǔn)科學(xué)的運(yùn)動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)獲得提高的。本研究結(jié)果顯示在ASCVD高危人群中心肺適能的保護(hù)作用更為突出。ASCVD高危往往意味著合并了多種危險(xiǎn)因素，同時(shí)還存在內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激異常等，而通過(guò)科學(xué)的運(yùn)動(dòng)鍛煉提高心肺適能不僅僅改善這一類人群叢集出現(xiàn)的ASCVD傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[11]，還可增加心肌等張機(jī)械性和代謝性功能，增加電穩(wěn)定性；降低血纖維蛋白原活性，減少血小板聚集；并可改善或修復(fù)內(nèi)皮功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，這可稱之為運(yùn)動(dòng)鍛煉治療的“多效性”。本研究結(jié)果提示，在臨床實(shí)踐中對(duì)ASCVD高危人群除了應(yīng)干預(yù)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，還應(yīng)重視對(duì)心肺適能這一保護(hù)因素的提高，增加其獲益。既往研究提示，健康人群高心肺適能與遠(yuǎn)期全因死亡率降低有關(guān)[12]，本研究ASCVD中低?；颊吒咝姆芜m能的保護(hù)作用并不顯著，可能與本研究的樣本量較小，隨訪時(shí)間較短有關(guān)，中、低危風(fēng)險(xiǎn)的患者可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的干預(yù)方可收效。

本研究通過(guò)心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)準(zhǔn)確測(cè)定了心肺適能的“金指標(biāo)”VO2peak。既往研究中常常用問(wèn)卷調(diào)查日常體力活動(dòng)[6]，通過(guò)運(yùn)動(dòng)平板[12]或20 m往返跑[13]推測(cè)個(gè)體的心肺適能，但實(shí)際上這些方式估測(cè)的心肺適能與實(shí)際存在一定差異，心肺適能最準(zhǔn)確的測(cè)定方法是進(jìn)行癥狀限制性心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，通過(guò)吸入的氧氣直接測(cè)定VO2peak。既往研究[14-15]曾比較日常體力活動(dòng)和心肺適能與冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，Williams等[14]的研究表明心肺適能降低所致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)是體力活動(dòng)減少所致風(fēng)險(xiǎn)的2倍，而Ekblom-Bak等[15]的研究結(jié)果也表明心肺適能對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的價(jià)值更大。此外，無(wú)氣體分析的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)可能會(huì)高估患者的心肺適能[16]，因而通過(guò)心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)對(duì)心肺適能進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估更為合理。

本研究因患者入選過(guò)程中對(duì)于無(wú)臨床癥狀的ASCVD患者無(wú)法做到完全排除，可能對(duì)結(jié)果造成一定影響。同時(shí)入選患者均為臨床就診的患者，ASCVD事件的發(fā)生率相對(duì)較高，此結(jié)論可能不適用于一般健康人群。此外，本研究樣本量略小，隨訪時(shí)間較短，可能會(huì)影響心肺適能對(duì)ASCVD中低?；颊弑Ｗo(hù)作用的評(píng)估。