2019年12月10日，北京大學基礎醫(yī)學院的張宏權教授團隊在CellReports上在線發(fā)表題為“Kindlin-2 inhibits Hippo signaling pathway via promoting degradation of MOB1”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)整合素相互作用蛋白Kindlin-2能夠通過促進MOB1的降解抑制Hippo信號通路，進而延緩腎纖維化的疾病進程。

Hippo信號通路的核心分子組成包括MST1/2、Salvador、LATS1/2、MOB1A/B以及YAP或TAZ。YAP作為轉錄共激活因子能否入核或入核的量決定了其與轉錄因子TEAD1-4結合并調(diào)控靶基因(如CyR61、CTGF)的轉錄效率。對于YAP入核后的下游信號已有大量研究報道，但是對YAP入核前如何受各種信號通路的調(diào)控，尤其是對Hippo信號通路的上游核心激酶LATS1的調(diào)控知之甚少。張宏權教授團隊的研究發(fā)現(xiàn)了整合素相互作用蛋白Kindlin-2調(diào)控LATS1的激酶活性。該團隊長期從事跨膜受體整合素信號及其相互作用蛋白的研究，前期的研究結果發(fā)現(xiàn)Kindlin-2與Wnt、TGF-β及EGFR等信號通路中的關鍵分子存在相互作用，進而在癌癥、發(fā)育及纖維化的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。Kindlin-2與Hippo信號通路的組成分子MOB1存在蛋白質(zhì)之間的相互作用，并且抑制Hippo信號通路核心激酶LATS1的激活，促進Hippo信號通路的效應分子YAP的細胞核定位，進而促進YAP下游靶基因CyR61和CTGF的轉錄。研究組還發(fā)現(xiàn)Kindlin-2在腎小管上皮細胞中能夠顯著下調(diào)MOB1蛋白的表達量，并揭示Kindlin-2對MOB1蛋白降解的機制是通過與MOB1及其E3泛素連接酶praja2形成三分子復合物實現(xiàn)的。

Wnt、TGF-β和Hippo信號通路及Kindlin-2表達水平的改變共同參與腎纖維化這個復雜的、不可逆的病理過程。張宏權教授團隊的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)敲低Kindlin-2基因的表達可以有效激活Hippo信號通路，明顯降低腎纖維化標記物α-SMA和Fibronectin的蛋白表達，從而延緩腎纖維化的疾病進程。這些證據(jù)提示Kindlin-2可以作為腎纖維化治療的靶點，為此，研究組使用特異性靶向Kindlin-2的長效siRNA對UUO野生型C57小鼠進行治療實驗，實驗結果表明特異性敲低Kindlin-2能夠有效緩解UUO誘導的腎纖維化，有一定的治療意義。

張宏權教授團隊的研究在臨床腎纖維化患者的組織中進一步證實了Kindlin-2與MOB1蛋白水平及與磷酸化YAP的負向相關關系，該研究揭示了Kindlin-2抑制Hippo信號通路的新分子機制，并為臨床腎纖維化的演進機制與臨床治療開辟了新的思路。