宋小平（廣東省惠州市中心人民醫(yī)院博羅分院腫瘤科 惠州 516100）

骨轉(zhuǎn)移癌（metastatic carcinoma of bone，MCOB）是惡性腫瘤晚期一種常見且嚴重的并發(fā)癥，癌細胞通過血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至骨骼，破壞平衡和重塑，骨質(zhì)強度降低，進而引起疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等一系列骨骼相關(guān)事件（skeleton-related events，SRES），嚴重影響生存質(zhì)量[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)水平不斷提高，癌癥患者生存期得到延長，如何改善其生活質(zhì)量是MCOB治療的研究熱點和重點，目前，臨床上多通過手術(shù)、放療、化療、骨靶向藥物、雙磷酸鹽類藥物等單獨和聯(lián)合治療，以期降低SRES發(fā)生率，進而改善生存質(zhì)量，但實踐發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)綜合治療雖取得肯定療效，但遠期療效不明顯，且副作用較大，耐受性差，亦會進一步降低生活質(zhì)量。唑來膦酸（zoledronic acid，ZA）是第三代雙磷酸鹽藥物，對骨具有極高親和力，可持久穩(wěn)定抑制破骨細胞活性，單獨或者聯(lián)合其他治療均可減輕骨和軟骨腫瘤負荷，抑制血管生成，防止腫瘤細胞入侵骨，誘導(dǎo)破骨細胞凋亡，被廣泛應(yīng)用于MCOB患者SRES的防治，取得了顯著的效果[2]。本次研究觀察二骨散加減聯(lián)合唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌的療效，為今后中西醫(yī)聯(lián)合治療骨轉(zhuǎn)移提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，選取2018年1月～2019年1月骨轉(zhuǎn)移癌患者58例為研究對象。對照組29例，男性18例，女性11例；年齡35～75歲，平均年齡（58.36±2.35）歲；病程 3～6 個月，平均病程（4.28±1.36）個月；肺癌14例，乳腺癌3例，胃癌3例，前列腺癌1例，肝癌4例，宮頸癌2例，卵巢癌2例。研究組男性16例，女性13例；年齡35～70歲，平均年齡（54.11±7.75）歲；病程 4～7個月，平均病程（4.56±1.13）個月；乳腺癌6例，肝癌6例，肺癌6例，食管癌3例，胰腺癌2例，宮頸癌2例，食管癌2例，胃癌2例。兩組在性別、年齡、病程以及原發(fā)腫瘤部位等資料方面比較無顯著差異（P＞0.05），

入選標準：①均經(jīng)組織病理學(xué)確診為原發(fā)惡性腫瘤；②均伴骨骼肌肉系統(tǒng)疼痛或/和功能障礙；③影像學(xué)檢查（X線片、CT掃描、放射性同位素掃描、磁共振成像MRI）提示骨轉(zhuǎn)移癌病灶特征；④體質(zhì)差，不能耐受或者不愿行手術(shù)、放療、化療治療；⑤無心、肝、腎等重要臟器功能障礙；⑥預(yù)計生存期超過3個月；⑦臨床資料齊全，依從性良好；⑧自愿接受本研究治療方案，且簽署協(xié)議。

排除標準：①病理學(xué)檢查未找到原發(fā)腫瘤；②正在接受放化療或者放化療后時間短于1個月；③伴嚴重語言交流障礙、精神神經(jīng)系統(tǒng)障礙。

1.2 治療方法：兩組維持原腫瘤治療方案，對照組予以唑來膦酸注射液4mg+0.9%氯化鈉注射液100mL靜脈滴注，滴注時間不短于15min，每4周給藥1次，聯(lián)用3次，對于爆發(fā)性疼痛無法忍受遵循WHO三階梯止痛法予以止痛藥干預(yù)[3-4]。研究組在對照組基礎(chǔ)上予以二骨散加減進行治療，主要方藥：骨碎補15g、補骨脂15g、黃芪15g、石見穿12g、女貞子12g、熟地黃10g、陳皮15g、穿山甲 12g、淫羊藿 10g、牡蠣 12g、甘草 6g。隨證加減，痰濕內(nèi)凝加制半夏、山慈菇、制南星、豬苓等藥；瘀血內(nèi)阻者加桃仁、丹參、紅花與當歸等藥；氣血兩虛加丹參、當歸、人參等滋補藥；陽虛寒凝加桂枝或肉桂、附子、細辛等中藥；病在腰、胸椎加續(xù)斷；病在下肢加牛膝；痛甚加延胡索、罌粟殼、徐長卿、蜈蚣、烏梢蛇等藥；納呆加砂仁、白術(shù)。1劑/d，水煎2次，分2次溫服，連續(xù)服用3個月。

1.3 觀察指標：觀察兩組每日疼痛爆發(fā)次數(shù)、鎮(zhèn)痛藥物使用總劑量；于治療前、治療后1周、治療后2周、治療后3周采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評價疼痛程度，得分越高提示疼痛越明顯。采用Karnofsky評分評價治療前后生活質(zhì)量，死亡為0分，功能狀態(tài)正常100分，得分越高說明生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS18.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料運用均數(shù)±標準差（±s）表示，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布則運用t檢驗（組內(nèi)比較行配對t檢驗，組間比較行成組t檢驗），若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布則行秩和檢驗；計數(shù)資料和等級資料均采用百分比或構(gòu)成比（%）表示，計數(shù)資料行χ2檢驗，等級資料行秩和檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疼痛情況分析：研究組疼痛每日爆發(fā)次數(shù)和鎮(zhèn)痛藥物使用總劑量明顯少于對照組（P＜0.05），詳見表 1；兩組治療后 1、2、3周較治療前 VAS呈下降趨勢（P＜0.05），研究組治療后 1、2、3周VAS評分明顯低于對照組評分（P＜0.05），見表1。

表1 兩組疼痛爆發(fā)、鎮(zhèn)痛藥物劑量情況對比分析（±s）

表1 兩組疼痛爆發(fā)、鎮(zhèn)痛藥物劑量情況對比分析（±s）

組別 例數(shù) 疼痛爆發(fā)次數(shù)（次/d） 鎮(zhèn)痛藥物總劑量（g）對照組292.35±0.9878.95±8.34研究組291.38±0.7562.38±7.24 t 4.2338.080 P 0.0000.000

2.2 生活質(zhì)量改善情況：兩組治療后Karnofsky評分比治療前低（P＜0.05），研究組治療后 Karnofsky評分低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后Karnofsky評分對比分析（±s）

表2 兩組治療前后Karnofsky評分對比分析（±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t P對照組2960.85±5.2868.35±7.284.4910.000研究組2961.28±7.5675.26±8.626.5660.000 t 0.2513.298 P 0.8030.002

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況：研究組發(fā)熱、一過性低血壓、全身肌肉酸痛不良反應(yīng)發(fā)生率20.69%雖高于對照組的17.24%，但經(jīng)檢驗P＞0.05，均經(jīng)對癥處理或24～48h內(nèi)自動消退且無再發(fā)，未見其他明顯毒副作用，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比分析[n（%）]

3 討論

晚期癌癥常發(fā)生轉(zhuǎn)移，骨組織是惡性腫瘤遠處轉(zhuǎn)移中除肺、肝外的好發(fā)部位。骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生不僅受癌細胞調(diào)控，還受宿主微環(huán)境調(diào)控，腫瘤細胞與骨微環(huán)境相互作用形成惡性循環(huán)，打破了正常骨內(nèi)平衡，破壞正常骨代謝、刺激破骨細胞活性，而破骨細胞又介導(dǎo)骨骼破壞，進而發(fā)生SRES[5]，極大程度影響生活質(zhì)量及生存率。實踐發(fā)現(xiàn)MCOB患者多因轉(zhuǎn)移灶局部或關(guān)聯(lián)部位疼痛、麻木、酸脹而就診，部分患者以功能障礙、病理性骨折及局部腫塊為首發(fā)癥狀。骨痛是MCOB患者最常見的癥狀，常累及脊柱等部位，休息或仰臥位時疼痛常不緩解，可能和化學(xué)介質(zhì)釋放、骨內(nèi)壓力增加、骨膜內(nèi)壓、病理性骨折或者懸吊骨折等多種因素相關(guān)，常無法治愈[6]，如何有效預(yù)防和延緩SRES、改善生存質(zhì)量是骨轉(zhuǎn)移癌治療的首要目標。

目前，臨床對MCOB以手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、雙磷酸鹽治療、中醫(yī)藥治療等綜合治療為主，以期減輕痛苦，改善生存質(zhì)量并延長生存期。雙磷酸鹽是破骨細胞活性抑制劑，通過抑制骨破壞減輕因惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛等SRES[7]。唑來膦酸為第三代雙磷酸鹽藥物，與骨的無機基質(zhì)具有極高的親和力，在體內(nèi)主要沉積在骨中或由腎臟排出，破骨細胞活性溶解雙磷酸鹽后被破骨細胞內(nèi)化，進而誘導(dǎo)破骨細胞凋亡[8]；通過和骨結(jié)核阻斷破骨細胞對礦化骨和軟骨的吸收。其還具有抑制腫瘤釋放的多種刺激因子導(dǎo)致的破骨細胞活動增強和骨鈣釋放[9]。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移屬于中醫(yī)“骨瘤”“骨痹”等范疇，認為病機在腎，腎主生髓，腎氣不足則骨營養(yǎng)缺失，容易被寒濕毒邪入侵，痰濁蘊阻骨骼，日積月累，從而導(dǎo)致瘀血凝滯，絡(luò)道阻塞，聚而成形，產(chǎn)生骨瘤，治療上強調(diào)整體陰陽、氣血、臟腑功能平衡，標本兼治，扶正祛邪。李菁等[10]、鐘麗紅等[11]均報道中西醫(yī)聯(lián)合治療可明顯改善癌痛患者疼痛，提高生活質(zhì)量。本次研究表明：在二骨散基礎(chǔ)上，遵循滋補腎臟養(yǎng)髓、行氣活血、化瘀止痛等基本法則，辨證加減，方中補骨脂、骨碎補補腎填髓、養(yǎng)骨強骨；黃芪扶正補虛；女貞子、淫羊藿、熟地黃平調(diào)腎陰腎陽；穿山甲、牡蠣、石見穿化瘀止痛抗癌、軟堅散結(jié)；陳皮理氣止痛、健脾和中；甘草益氣養(yǎng)血、化解藥毒。諸藥合用，共奏扶正祛邪之功，且可減少每日疼痛爆發(fā)次數(shù)和鎮(zhèn)痛藥用量，同時發(fā)現(xiàn)研究組治療后Karnofsky評分明顯低于對照組（P＜0.05），此外，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率20.69%雖高于對照組的17.24%，但經(jīng)對癥處理后痊愈無復(fù)發(fā)，此結(jié)果和蔡博等報道結(jié)論基本一致，但兩項研究病例選擇、評價方法等方面存在一定差異，尚需后期多中心、大樣本試驗驗證。

綜上所述，二骨散辨證加減聯(lián)合唑來膦酸可有效減輕骨轉(zhuǎn)移癌疼痛程度，減少鎮(zhèn)痛藥物用藥劑量，進而改善生活質(zhì)量，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。