1概述

苯妥英是公認的窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）之一，并為中國、美國、日本和加拿大等國家的NTIDs目錄所收載[1-2]。

苯妥英已有70多年的臨床成功經(jīng)驗[3-4]，既為我國醫(yī)保用藥，又被列入國家基本藥物目錄[5]，目前仍是我國治療癲癇的主要藥物之一。本品對大腦皮質(zhì)運動區(qū)有高度選擇性抑制作用，一般認為是通過穩(wěn)定腦細胞膜的功能及增加腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）和γ-氨基丁酸（GABA）的作用，來防止異常放電的傳播而具有抗癲癇的作用?？股窠?jīng)痛的作用機制可能與本品作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，降低突觸傳遞或減少引起神經(jīng)元放電的短暫刺激有關。該藥對心房與心室的異位節(jié)律也有抑制作用，還可加速房室的傳導，降低心肌自律性，具有抗心律失常作用。《2018成人全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療中國專家共識》[6]、《臨床診療指南：癲癇病分冊（2015修訂版）》[7]推薦苯妥英作為我國臨床常用抗癲癇藥物；《2016AES兒童和成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療循證指南》[8]、《2019意大利抗癲癇聯(lián)盟意見書：成人癲癇持續(xù)狀態(tài)的管理》[9]、《2020比利時成人和兒童癲癇的治療建議》[10]對苯妥英用于癲癇的治療均有推薦。

2安全用藥提示

2.1替換使用

2015年，Jankovic等[11]發(fā)表相關綜述，旨在闡明苯妥英仿制藥和原研藥的生物利用度差異，苯妥英作為常用NTIDs，既往有多篇研究報道過患者將原研藥換成通過生物等效性試驗的仿制藥后，患者的癲癇發(fā)作不受控制。最近一項對9 110例從原研苯妥英轉為仿制藥患者進行的病例對照研究表明，轉換后癲癇相關不良事件風險顯著增加[12]。在另一項病例對照研究中，對3 028例癲癇患者進行了觀察，發(fā)現(xiàn)從原研藥轉換為仿制藥的患者，比未服用抗驚厥藥的患者發(fā)生癲癇相關事件的風險更高[13]。在對神經(jīng)科醫(yī)生的一項調(diào)查中，有67.8%的醫(yī)生表示，其在開具仿制藥替代原研藥后，患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作[14]。建議在臨床實踐中，避免從原研藥轉換為另一種仿制藥，因為不同苯妥英制劑生物利用度的細微差異，就可能會打破患者先前成功滴定的最佳癲癇發(fā)作控制程度[11]。

2.2警示

①對乙內(nèi)酰脲類藥有過敏史或阿-斯綜合征、Ⅱ～Ⅲ度房室阻滯、竇房結阻滯、竇性心動過緩等心功能損害者禁用。對乙內(nèi)酰脲類中一種藥過敏者，對本品也過敏。②本品能通過胎盤，可能致畸，但有認為癲癇發(fā)作控制不佳致畸的危險性大于用藥的危險性，應權衡利弊。③凡用本品能控制發(fā)作的患者，孕期應繼續(xù)服用，并保持有效血藥濃度，分娩后再重新調(diào)整。產(chǎn)前1個月應補充維生素K，產(chǎn)后立即給新生兒注射維生素K以減少出血危險。④本品可分泌入乳汁，一般主張服用苯妥英的母親避免母乳喂養(yǎng)[15-16]。

2.3治療監(jiān)測

①本品應做血藥濃度監(jiān)測，尤其對兒童和老年患者。兒童用藥應經(jīng)常做血藥濃度測定。新生兒或嬰兒期不作為首選。學齡前兒童肝臟代謝強，需多次監(jiān)測血藥濃度以決定用藥次數(shù)和用量。老年人慢性低蛋白血癥的發(fā)生率高，治療上合并用藥又較多，藥物彼此相互作用復雜，慎用，必須用時用量應偏低，并經(jīng)常監(jiān)測血藥濃度。②有酶誘導作用，可對某些診斷產(chǎn)生干擾，如地塞米松試驗、甲狀腺功能試驗，使血清堿性磷酸酶、丙氨酸轉氨酶、血糖濃度升高；用藥期間需檢查血象、肝功能、血鈣、口腔、腦電圖、甲狀腺功能并經(jīng)常隨訪血藥濃度，防止毒性反應。③妊娠期每月測定一次、產(chǎn)后每周測定一次血藥濃度以確定是否需要調(diào)整劑量[5，15-16]。

2.4相互作用

①長期應用對乙酰氨基酚患者應用本品可增加肝臟中毒的危險，并且療效降低。②為肝酶誘導劑，與皮質(zhì)激素、洋地黃類（包括地高辛）、口服避孕藥、環(huán)孢素、雌激素、左旋多巴、奎尼丁、土霉素或三環(huán)抗抑郁藥合用時，可降低這些藥物的效應。③長期飲酒可降低本品的濃度和療效，但服藥同時大量飲酒可增加血藥濃度；與氯霉素、異煙肼、保泰松、磺胺類合用可能降低本品代謝而使血藥濃度增加，增加本品的毒性；與抗凝劑合用，開始增加抗凝效應，持續(xù)應用則降低。④與含鎂、鋁或碳酸鈣等合用時可能降低本品的生物利用度，兩者應相隔2～3 h服用。⑤本品與降糖藥或胰島素合用時，因可使血糖升高，需調(diào)整后兩者用量。⑥原則上用多巴胺的患者，不宜用本品。⑦本品與利多卡因或普萘洛爾合用時可能加強對心臟的抑制作用。⑧雖然本品消耗體內(nèi)葉酸，但增加葉酸反可降低本品濃度和作用。⑨苯巴比妥或撲米酮對本品的影響，變化很大，應經(jīng)常監(jiān)測血藥濃度；與丙戊酸類合用有蛋白結合競爭作用，應經(jīng)常監(jiān)測血藥濃度，調(diào)整本品用量。⑩與卡馬西平合用，可使后者血藥濃度降低。如合并用大量抗精神病藥或三環(huán)類抗抑郁藥可能癲癇發(fā)作，需調(diào)整本品用量[15-16]。

參考文獻

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一） [EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-08].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？—A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues [J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016， 77：25-34.

[3]Patocka J， Wu Q， Nepovimova E， et al. Phenytoin—An antiseizure drug： overview of its chemistry， pharmacology and toxicology[J]. Food Chem Toxicol， 2020，142：111393.

[4]Tunnicliff G. Basis of the antiseizure action of phenytoin[J]. Gen Pharmacol， 1996，27（7）：1091-1097.

[5]國家基本藥物臨床應用指南和處方集編委會.國家基本藥物處方集（化學藥品和生物制品）2018年版[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2019：214-217.

[6]中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會癲癇專委會.成人全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療中國專家共識[J].國際神經(jīng)病學神經(jīng)外科學雜志， 2018， 45（1）：1-4.

[7]中國抗癲癇協(xié)會.臨床診療指南：癲癇病分冊（2015修訂版）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015.

[8]Glauser T， Shinnar S， Gloss D， et al. Evidence-based guide‐line： treatment of convulsive status epilepticus in children and adults： report of the Guideline Committee of the Ameri‐can Epilepsy Society[J]. Epilepsy Curr，2016，16（1）：48-61.

[9]Minicucci F， Ferlisi M， Brigo F， et al. Management of status epilepticus in adults. Position paper of the Italian League against Epilepsy[J]. Epilepsy Behav， 2020，102：106675.

[10] Boon P， Ferrao Santos S， et al. Recommendations for the treatment of epilepsy in adult and pediatric patients in Bel‐gium： 2020 update [J]. Acta Neurol Belg，2020-10-13. doi： 10.1007/s13760-020-01488-y

[11] Jankovic SM， Ignjatovic Ristic D. Is bioavailability altered in generic versus brand anticonvulsants？ [J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol， 2015，11（3）：329-332.

[12] Hansen RN， Nguyen HP， Sullivan SD. Bioequivalent antiepi‐leptic drug switching and the risk of seizure-related events[J]. Epilepsy Res， 2013，106（1-2）：237-243.

[13] Hansen RN， Campbell JD， Sullivan SD. Association between antiepileptic drug switching and epilepsy-related events[J]. Epilepsy Behav， 2009，15（4）：481-485.

[14] Wilner AN. Therapeutic equivalency of generic antiepileptic drugs： results of a survey[J]. Epilepsy Behav， 2004， 5（6）： 995-998.

[15]上海辛帕斯制藥有限公司.苯妥英鈉片說明書[Z].[2020-11-08].

[16]上海上藥新亞藥業(yè)有限公司.注射用苯妥英鈉說明書[Z].[2020-11-08].