1概述

奧沙利鉑是窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）[1-2]，加拿大DrugBank數(shù)據(jù)庫將其列入NTIDs目錄[3]。

奧沙利鉑作為第3代鉑類抗腫瘤藥，被廣泛應用于全球消化道腫瘤患者的化療中，其在中國市場主要應用在結(jié)直腸癌以及肝細胞癌的化療。奧沙利鉑既為我國醫(yī)保用藥，又被列入國家基本藥物目錄[4]，是臨床常用的主要抗腫瘤藥物之一。奧沙利鉑與其他藥物聯(lián)合的方案療效確切，循證醫(yī)學證據(jù)充分，為美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南、中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南等眾多指南所推薦[5-6]。

2用藥安全提示

2.1替換使用

盡管替換使用奧沙利鉑的研究少見，對不同企業(yè)生產(chǎn)的奧沙利鉑制劑，仍應謹慎替換或不替換。

2.2警示[7]

奧沙利鉑禁用于對鉑類衍生物過敏者、妊娠期和哺乳期婦女、嚴重腎功能不全者、化療前有骨髓抑制者、周圍感覺神經(jīng)病變者、現(xiàn)有或既往有外周神經(jīng)病變者禁用[4]。①當出現(xiàn)嚴重/威脅生命（4級）的腹瀉、嚴重（3～4級）的中性粒細胞減少癥（中性粒細胞計數(shù)<1.0×109/L），發(fā)熱性中性粒細胞減少（不明原因發(fā)熱，無臨床和微生物學依據(jù)證明感染，伴隨中性粒細胞絕對計數(shù)<1.0×109/L，單次溫度>38.3℃或持續(xù)發(fā)熱溫度>38℃超過1 h）或嚴重（3～4級）的血小板減少癥（血小板計數(shù)<50×109/L）時，必須停用奧沙利鉑直至癥狀改善或消除，并且須將奧沙利鉑臨床應用劑量從85 mg/m2降到65 mg/m2（晚期腫瘤化療）或75 mg/m2（輔助化療），并且相應降低5-氟尿嘧啶應用的劑量。②已有報道接受奧沙利鉑治療患者發(fā)生敗血癥、中性粒細胞減少性敗血癥和感染性休克，包括致死結(jié)果。當出現(xiàn)這些事件時，應停用奧沙利鉑。③在奧沙利鉑治療中已有彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）事件報告，包括致死結(jié)果。如發(fā)生DIC，應停止奧沙利鉑治療并給予適當?shù)奶幚?。④如果有無法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生，如無痰性干咳、呼吸困難、肺泡啰音或出現(xiàn)有放射影像學依據(jù)的肺浸潤，應立即停止應用該藥直至進一步肺部檢查確定已排除發(fā)生間質(zhì)性肺炎的可能。⑤溶血性尿毒癥綜合征（HUS）是危及生命的一種不良反應，在首次出現(xiàn)任何微血管溶血性貧血的征兆時應停用奧沙利鉑，例如伴隨血小板減少的血紅蛋白快速下降、血清膽紅素升高、血清肌酐升高、血尿素氮升高或乳酸脫氫酶（LDH）升高。在停止治療后，腎衰竭可能不可逆，需要進行透析。⑥如果不能確定肝功能檢查結(jié)果的異?；蜷T靜脈高壓癥是由肝轉(zhuǎn)移引起，應考慮由奧沙利鉑引起的極少見的肝血管異常的可能性。⑦Q-T間期延長可能會導致出現(xiàn)包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速在內(nèi)的室性心律失常風險增加，其結(jié)果可能是致命的。在有Q-T間期延長病史或傾向的患者中，正在接受已知會延長Q-T間期藥物的患者，以及存在電解質(zhì)紊亂如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥的患者，應慎用本品。如果出現(xiàn)Q-T間期延長，應停止奧沙利鉑治療。⑧奧沙利鉑的上市后不良反應報告包括急性冠脈綜合征（包括心肌梗死、冠狀動脈痙攣和心臟停搏）。若出現(xiàn)急性冠脈綜合征，根據(jù)個體獲益-風險評估，可能需要中斷或終止奧沙利鉑治療。⑨奧沙利鉑的上市后不良反應報告還包括心律失常類疾病（包括緩慢型心律失常、心動過速和房顫）。若出現(xiàn)心律失常類疾病，根據(jù)個體獲益-風險評估，可能需要中斷或終止奧沙利鉑治療。

2.3治療監(jiān)測

①該藥應在有經(jīng)驗的腫瘤醫(yī)師的監(jiān)督下使用，特別是與具有潛在神經(jīng)毒性的藥物聯(lián)合用藥時，應嚴密監(jiān)測其神經(jīng)學安全性。奧沙利鉑最常產(chǎn)生造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道副作用，推薦定期進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以評估其引起的急性或慢性周圍神經(jīng)病變。②在治療后出現(xiàn)血液學毒性（由基線血細胞計數(shù)值證實，如中性粒細胞計數(shù)<1.5×10⁹/L或血小板計數(shù)<75×10⁹/L），應推遲下一周期的治療，直到血液學指標恢復到可接受的水平。③在奧沙利鉑初次治療前和其后每個周期前要進行含有白細胞分類計數(shù)的全血細胞計數(shù)檢查。當出現(xiàn)嚴重/威脅生命（4級）的腹瀉、嚴重（3～4級）的中性粒細胞減少癥（中性粒細胞計數(shù)<1.0×10⁹/L），發(fā)熱性中性粒細胞減少（不明原因發(fā)熱，無臨床和微生物學證據(jù)證明感染，伴隨中性粒細胞絕對計數(shù)<1.0×10⁹/L，單次溫度>38.3℃或持續(xù)發(fā)熱溫度>38℃超過1 h）或嚴重（3～4級）的血小板減少癥（血小板計數(shù)<50×10⁹/L）時，必須停用奧沙利鉑直至癥狀改善或消除，并且須將奧沙利鉑臨床應用劑量從85 mg/m2降到65 mg/m2（晚期腫瘤化療）或75 mg/m2（輔助化療），并且相應降低5-氟尿嘧啶的使用劑量[7]。

2.4相互作用

在每2周給藥的患者中觀察到85 mg/m2奧沙利鉑和輸注5-氟尿嘧啶之間沒有藥代動力學相互作用，但在每3周給予130 mg/m2奧沙利鉑的患者中觀察到5-氟尿嘧啶的血漿水平約增加20%。體外試驗中，下列藥物不能取代血漿蛋白上的鉑：紅霉素、水楊酸鹽、丙戊酸鈉、格拉司瓊和紫杉醇。在體外研究中，奧沙利鉑既不被CYP450同工酶代謝，也不抑制CYP450同工酶。因此，預計在患者體內(nèi)不會有CYP450介導的藥物間相互作用。由于含鉑品種主要通過腎臟消除，雖還未進行特定的研究，但是合用有潛在腎臟毒性的化合物可能會降低這些產(chǎn)品的清除率。將奧沙利鉑與其他已知會導致Q-T間期延長的藥物合用時應謹慎，如果出現(xiàn)與此類藥物合用的情況，應密切監(jiān)測Q-T間期。將奧沙利鉑與其他已知會導致橫紋肌溶解癥的藥物合用也應謹慎[7]。

參考文獻

[1]Zhang P， Shi L， Zhang T， et al. Piperlongumine potentiates the antitumor efficacy of oxaliplatin through ROS induction in gastric cancer cells[J]. Cell Oncol （Dordr）， 2019， 42（6）： 847-860.

[2]Li XX， Yin J， Tang J， et al. Determining the balance between drug efficacy and safety by the network and biological sys‐tem profile of its therapeutic target[J]. Front Pharmacol， 2018，9：1245.

[3]DrugBank. Narrow therapeutic index drugs[EB/OL]. [2020-07-01].https：//www.drugbank.ca/categories/DBCAT003972.

[4]國家基本藥物臨床應用指南和處方集編委會.國家基本藥物處方集（化學藥品和生物制品）2018年版[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2019：639-640.

[5]中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南2020[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2020：88.

[6]Ajani JA， DAmico TA， Almhanna K， et al.Gastric cancer， version 3.2016， NCCN clinical practice guidelines in oncolo‐gy[J]. J Natl Compr Canc Netw， 2016，14（10）：1286-1312.

[7]賽諾菲（杭州）制藥有限公司.注射用奧沙利鉑（樂沙定）說明書[Z].（2017-11-07）[2020-07-01].