1概述

多西他賽在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）相關(guān)審評(píng)文件中列為窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）[1]。依據(jù)國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)資料及相關(guān)專業(yè)工具書(shū)，原研藥多西他賽也符合NTIDs的定義及一般特征，其中位有效劑量為18 mg/kg，中位致死劑量為30 mg/kg，治療指數(shù)（TI）為1.67，屬于NTIDs[2-5]。

多西他賽為細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物，1996年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。多西他賽是我國(guó)醫(yī)保用藥，是治療肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌的重要藥物之一?！吨袊?guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）》[6]、《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南2020》[7]、《中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2020版）》[8]均推薦多西他賽用于乳腺癌全身治療。在國(guó)外，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2020年腫瘤臨床實(shí)踐指南（乳腺癌）[9]、第5版歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（ESO）-歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)進(jìn)展期乳腺癌（ABC5）指南[10]、2019年圣加倫（St.Gallen）國(guó)際乳腺癌會(huì)議指南[11]同樣推薦多西他賽用于乳腺癌的全身治療。此外，2020年CSCO的各類腫瘤診療指南還推薦多西他賽用于非小細(xì)胞肺癌[12]、胃癌[13]和前列腺癌[14]的全身治療。

2安全用藥提示

2.1替換使用

多西他賽的仿制替代帶來(lái)皮膚毒性風(fēng)險(xiǎn)增加：Yang等[15]開(kāi)展的回顧性研究提示，替換原研多西他賽帶來(lái)皮膚毒性發(fā)生率增加。此外，由于仿制替換可能帶來(lái)的療效降低或不良反應(yīng)增加，可能導(dǎo)致患者的住院時(shí)間延長(zhǎng)，使患者需要接受額外的醫(yī)療項(xiàng)目以改善癥狀，最終導(dǎo)致患者的綜合醫(yī)療支出增加，也導(dǎo)致其醫(yī)保負(fù)擔(dān)加重。Poirier等[16]開(kāi)展的一項(xiàng)研究提示，接受仿制多西他賽治療的患者，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率顯著高于原研組，部分患者因此需要使用更多粒細(xì)胞-集落刺激因子（G-CSF）治療，因而治療費(fèi)用增加；而部分患者可能因此而停藥，患者生存等臨床療效指標(biāo)受到影響。同時(shí)該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，仿制多西他賽組患者的住院時(shí)長(zhǎng)顯著更長(zhǎng)，從而增加患者的綜合治療費(fèi)用。

2.2警示

①妊娠期婦女禁用。②在具有肝功能異常的患者，接受高劑量治療的患者，以及既往使用過(guò)鉑類為基礎(chǔ)的化療再接受多西他賽單藥100 mg/m2治療的患者中，治療相關(guān)死亡的發(fā)生率增加。③對(duì)于出現(xiàn)膽紅素正常值上限（ULN）的患者，或者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>1.5×ULN合并堿性磷酸酶>2.5×ULN的患者，應(yīng)該避免使用多西他賽。存在膽紅素升高或轉(zhuǎn)氨酶異常伴堿性磷酸酶升高的患者發(fā)生4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，感染，嚴(yán)重的血小板減少，嚴(yán)重胃炎，嚴(yán)重皮膚毒性以及中毒性死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。僅存在轉(zhuǎn)氨酶>1.5×ULN的患者4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更高，但中毒性死亡的發(fā)生率不高。因此，在每個(gè)周期開(kāi)始給予多西他賽之前應(yīng)進(jìn)行膽紅素、AST或ALT以及堿性磷酸酶檢查。④對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1 500個(gè)/mm3的患者應(yīng)避免給予多西他賽。為了監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生以免其發(fā)展至嚴(yán)重程度而導(dǎo)致感染，應(yīng)對(duì)所有接受多西他賽治療的患者進(jìn)行頻繁的血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。⑤在接受了3 d地塞米松預(yù)治療的患者中，曾報(bào)道出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為全身性皮疹紅斑，低血壓和/或支氣管痙攣，或非常罕見(jiàn)的致命性過(guò)敏癥。一旦發(fā)生，應(yīng)立即停藥并給予適當(dāng)?shù)木戎?。既往有?duì)多西他賽或其他含聚山梨酯80制劑嚴(yán)重過(guò)敏史的患者應(yīng)避免使用。⑥有報(bào)道在接受了3 d地塞米松預(yù)治療的患者中有6.5%（6/92）出現(xiàn)嚴(yán)重的體液潴留。主要表現(xiàn)為以下一種或多種事件：不能耐受的外周水腫，全身性紅斑，心臟壓塞，需要積極引流的胸腔積液，呼吸困難，明顯的腹部膨脹（因?yàn)楦顾?/p>

2.3治療監(jiān)測(cè)

血液學(xué)不良反應(yīng)是多西他賽的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘灾?。Bruno等[17]發(fā)現(xiàn)，多西他賽清除率是出現(xiàn)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少（占64%）及發(fā)熱性粒細(xì)胞性減少（占4.5%）的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Yano等[18]的研究證實(shí)，亞裔患者多西他賽的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與中性粒細(xì)胞絕對(duì)值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。以上試驗(yàn)表明，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與血液學(xué)不良反應(yīng)，尤其是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)有直接的關(guān)系。另外，研究者同時(shí)證明了多西他賽的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也是液體潴留等嚴(yán)重不良反應(yīng)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，多西他賽的治療監(jiān)測(cè)對(duì)于預(yù)防和減少嚴(yán)重不良反應(yīng)具有至關(guān)重要的作用[19]。

2.4相互作用

體外研究表明，多西他賽的代謝可能因合并用藥而改變，如環(huán)孢素、特非那定、酮康唑、紅霉素及醋竹桃霉素[20]等，這些能誘導(dǎo)、抑制或被細(xì)胞色素P4503A代謝（從而可能競(jìng)爭(zhēng)性抑制該酶）。當(dāng)患者合并使用以上藥物時(shí)，因?yàn)闈撛诘娘@著藥物間作用，應(yīng)加以注意。與CYP3A4抑制劑合用可導(dǎo)致多西他賽在體內(nèi)代謝減慢其不良反應(yīng)發(fā)生率可能因此而增加。如果與CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、茚地那韋、艿法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素和伏立康唑）的合用不可避免，需要嚴(yán)密的臨床監(jiān)測(cè)。與此同時(shí)，劑量調(diào)整可能是合適的選擇。在一項(xiàng)有7例患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，多西他賽與CYP3A4強(qiáng)抑制劑的聯(lián)用導(dǎo)致多西他賽體內(nèi)清除率降低高達(dá)49%。多西他賽的蛋白結(jié)合率較高（>95%）。盡管尚未正式研究過(guò)多西他賽與其他藥物的體內(nèi)相互作用，體外試驗(yàn)顯示易與蛋白結(jié)合的藥物如紅霉素、苯海拉明、普萘洛爾、普羅帕酮、苯妥英、水楊酸鹽、磺胺甲噁唑及丙戊酸鈉不影響多西他賽與蛋白的結(jié)合。此外，地塞米松不影響多西他賽的蛋白結(jié)合率。多西他賽不影響洋地黃毒苷的蛋白結(jié)合率。多西他賽、阿霉素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)它們的藥代動(dòng)力學(xué)特性沒(méi)有影響。一項(xiàng)單藥無(wú)對(duì)照研究的有限的資料提示多西他賽與卡鉑存在相互作用。當(dāng)聯(lián)合多西他賽時(shí)，卡鉑的清除率比以前報(bào)道的單獨(dú)應(yīng)用卡鉑的數(shù)據(jù)增高約50%。多西他賽可被CYP3A4代謝，而強(qiáng)的松為已知的CYP3A4誘導(dǎo)劑。在多西他賽與強(qiáng)的松聯(lián)合用藥治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，進(jìn)行了一項(xiàng)多西他賽的藥代動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果未觀察到強(qiáng)的松對(duì)多西他賽藥代動(dòng)力學(xué)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響。

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