甘禮社，盛榮，應(yīng)華洲，莫建霞，周長新

浙江大學(xué)藥學(xué)院 (杭州 310058)

天然藥物(中藥新藥)研發(fā)是藥學(xué)專業(yè)天然藥物化學(xué)、新藥研究與開發(fā)等本科生課程的主要內(nèi)容之一。也是研究生創(chuàng)新藥物研發(fā)、藥學(xué)科學(xué)前沿等課程的重要組成部分。隨著2010年國務(wù)院學(xué)位委員會(huì)批準(zhǔn)設(shè)置藥學(xué)碩士專業(yè)學(xué)位，培養(yǎng)藥學(xué)領(lǐng)域高層次應(yīng)用型人才[1]，以及2015年國務(wù)院發(fā)布《統(tǒng)籌推進(jìn)世界一流大學(xué)和一流學(xué)科建設(shè)總體方案》，國家已明確提出要加強(qiáng)國際協(xié)同創(chuàng)新，切實(shí)提高我國高等教育的國際競爭力和話語權(quán)的“雙一流”目標(biāo)[2]，應(yīng)用性和國際化已成為藥學(xué)教育的重要發(fā)展方向。在以往的天然藥物研發(fā)課程教學(xué)中，存在著理論枯燥、實(shí)踐性差、局限國內(nèi)中藥研發(fā)現(xiàn)象，繼而導(dǎo)致國際視野缺乏等諸多問題[3]，與當(dāng)前國家提倡藥學(xué)教育的應(yīng)用性、國際化以及“一帶一路”倡議等國際化導(dǎo)向明顯脫節(jié)[4]。

近年來，浙江大學(xué)藥學(xué)專業(yè)本科生和研究生教學(xué)圍繞學(xué)?！暗虏偶?zhèn)?、全面發(fā)展”的核心要求，將培養(yǎng)具有全球競爭力的高素質(zhì)創(chuàng)新人才目標(biāo)落實(shí)到天然藥物(中藥新藥)研發(fā)課程教學(xué)中。本專業(yè)采用案例教學(xué)法，結(jié)合科學(xué)史、人文、法規(guī)等專業(yè)，進(jìn)行了一系列提高課程教學(xué)生動(dòng)性、應(yīng)用性和國際化視野的實(shí)踐探索，取得了良好的教學(xué)效果。

1 現(xiàn)狀與問題

1.1 法規(guī)理論多而枯燥

我國藥品管理法經(jīng)歷了多個(gè)時(shí)期和多次重大調(diào)整，近年來更面臨著再次調(diào)整提升[5]。其中涉及的天然藥物(中藥)類新藥申報(bào)資料和政策也在不斷更新調(diào)整中，教師教學(xué)和學(xué)生學(xué)習(xí)過程中對(duì)各種規(guī)范性文件、標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)方法等，也存在著概念模糊、方法混亂等現(xiàn)象，導(dǎo)致教學(xué)知識(shí)點(diǎn)枯燥難懂，學(xué)生僅靠死記硬背獲得這些知識(shí)，難以提起學(xué)習(xí)興趣，也不懂得法規(guī)背后的科學(xué)和邏輯關(guān)系。放眼國際，各個(gè)國家對(duì)于天然藥物新藥管理制度也都不同，僅靠填鴨式教學(xué)無法達(dá)到預(yù)期教學(xué)目的。

1.2 課程實(shí)踐性差

天然藥物研發(fā)課程教學(xué)中，以往的教學(xué)內(nèi)容往往偏理論而非實(shí)踐，均以介紹大的研發(fā)趨勢和規(guī)律為主。教師在實(shí)際舉例中，也僅僅對(duì)臨床前的部分工作，尤其是天然藥物的篩選、評(píng)價(jià)和發(fā)現(xiàn)過程，進(jìn)行細(xì)致講解，而對(duì)天然藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、制劑設(shè)計(jì)等則涉及很少，對(duì)天然藥物新藥的藥理、毒理、代謝等非臨床研究介紹得更少，臨床研究情況則基本不涉及。這樣的教學(xué)內(nèi)容和模式往往導(dǎo)致學(xué)生對(duì)天然藥物研發(fā)過程涉及的步驟和階段了解不夠全面，很難將其應(yīng)用到實(shí)際的新藥申報(bào)過程中。

1.3 國際化程度低

由于各國的歷史不同，導(dǎo)致當(dāng)前天然藥物在各國的管理法規(guī)、認(rèn)知程度、應(yīng)用普及等多個(gè)方面明顯不同。隨著我國國際地位和影響力的不斷提升，“雙一流”建設(shè)、“一帶一路”倡儀等促進(jìn)國際化進(jìn)程的加快，越來越多的學(xué)生工作后，將面臨國際化競爭，而新藥研究的國際化趨勢則更明顯，這就要求相應(yīng)的教育教學(xué)必須要走國際化道路。而在以往的天然藥物新藥研發(fā)教學(xué)中，往往局限于國內(nèi)中藥新藥，教師對(duì)美國、日本、歐盟以及印度、韓國、東南亞國家等周邊國家的政策、研發(fā)過程和要求等知識(shí)的介紹幾乎不涉及。畢業(yè)生沒有相應(yīng)的基礎(chǔ)和國際化視野，在某種程度上限制了我國許多天然藥物(中藥)企業(yè)走出國門、實(shí)現(xiàn)國際化運(yùn)營，很少有中國的天然藥物(中藥)企業(yè)在國際上獲得商業(yè)成功[6]。

2 改革措施

基于以上問題，筆者提出了提升天然藥物研發(fā)課程的生動(dòng)性、應(yīng)用性和國際化視野的一系列舉措，具體包括以提升課程生動(dòng)性為目的的天然藥物科學(xué)史知識(shí)傳授；以提升課程實(shí)踐性的從天然藥物新藥發(fā)現(xiàn)到上市的案例教學(xué)；以提升課程國際化的當(dāng)前國際主要國家和周邊國家的天然藥物法規(guī)知識(shí)傳授以及相應(yīng)的案例教學(xué)。

2.1 以世界天然藥物發(fā)展史為基礎(chǔ)理解現(xiàn)代天然藥物新藥，提升課程生動(dòng)性

授課教師分別講述有史以來到19世紀(jì)之前中國、歐洲、印度等世界文明發(fā)源地的天然藥物應(yīng)用歷史與理論流派，講述這段時(shí)間美洲原住民應(yīng)用天然藥物的狀況。綜合運(yùn)用歷史資料、文獻(xiàn)、人類對(duì)于健康和疾病的認(rèn)知體系等調(diào)動(dòng)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣、引導(dǎo)學(xué)生針對(duì)藥物本身與人體健康進(jìn)行深度思考。學(xué)生只有了解了歷史，才能夠進(jìn)一步理解當(dāng)代世界各國對(duì)天然藥物新藥的法規(guī)和實(shí)踐的不同。

教師可講述19世紀(jì)以來隨著化學(xué)、物理學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、解剖學(xué)和生理學(xué)的興起而發(fā)展的現(xiàn)代天然藥物研究、海洋天然藥物研究及與之相關(guān)的現(xiàn)代化學(xué)藥物的發(fā)展、現(xiàn)代天然藥物化學(xué)和相關(guān)藥理學(xué)在西方和中國的發(fā)展?fàn)顩r等，幫助學(xué)生打下關(guān)于天然藥物新藥研發(fā)申報(bào)資料要求合理性的邏輯基礎(chǔ)[7]。

教師通過以上天然藥物和近代相關(guān)科技發(fā)展史的講授，提高學(xué)生學(xué)習(xí)趣味，提升課程的生動(dòng)性。

2.2 分解講授當(dāng)前各國藥物分類管理制度，提升課程的國際化水平

在了解天然藥物應(yīng)用和研究歷史的基礎(chǔ)上，教師還可分別講述美國、日本、歐盟、俄羅斯等主要國家以及韓國、東南亞國家等我國周邊國家對(duì)天然藥物的審批管理制度、基本法規(guī)和天然藥物新藥研究的注意事項(xiàng)。

教師通過講授使學(xué)生理解美國目前對(duì)天然藥物新藥《植物藥研制指導(dǎo)原則》《關(guān)于植物藥開發(fā)計(jì)劃中提交新藥申請(qǐng)(NDAs)的思考》等法規(guī)背后的科學(xué)理論和邏輯，以及對(duì)于成分明確、復(fù)方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥物代謝實(shí)驗(yàn)、藥理毒理實(shí)驗(yàn)等的要求，從而達(dá)到療效可靠、質(zhì)量可控、安全性高的天然藥物新藥申報(bào)要求。理解日本當(dāng)前“存藥廢醫(yī)”、漢方藥、《藥事法》等局面和制度下天然藥物新藥研發(fā)的基本原則以及管理方面規(guī)制緩和、元賣責(zé)任制的現(xiàn)狀。理解歐盟當(dāng)前實(shí)行的《歐盟傳統(tǒng)植物藥(草藥)注冊程序指令》及其相關(guān)審批法規(guī)政策，分析德國、法國、英國對(duì)草藥立法的異同。理解印度以ayurveda、Unani、Siddha、Yoga等傳統(tǒng)醫(yī)藥體系為基礎(chǔ)的草藥管理模式。教師還可介紹韓國、印度尼西亞、泰國等周邊國家對(duì)天然藥物的特色管理制度，審批模式和市場化要求等。教師通過以上分述，讓學(xué)生了解當(dāng)前國際上對(duì)于天然藥物新藥的研發(fā)需求、研發(fā)模式和市場化法規(guī)，拓展學(xué)生的國際化視野，提升課程的國際化水平，培養(yǎng)學(xué)生從事相關(guān)工作的能力。

對(duì)照各國管理制度，教師應(yīng)深入介紹我國自1963年以來對(duì)于藥品管理，包括中藥新藥管理的法規(guī)制度，其中包含天然藥物(中藥)新藥的分類、申報(bào)資料要求、研究指導(dǎo)原則、臨床審批、臨床指導(dǎo)原則等方面的政策、法規(guī)和制度以及近年來的新動(dòng)向和今后天然藥物(中藥)新藥的研發(fā)步驟、創(chuàng)新點(diǎn)和研發(fā)方向。

以全球化視角，教師總結(jié)當(dāng)前國際上對(duì)于天然藥物新藥的研究趨勢，包括從成分單一到成分明確，從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)，以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等方面應(yīng)用于天然藥物新藥研發(fā)思維的趨勢[8]。培養(yǎng)學(xué)生在天然藥物新藥研發(fā)課題設(shè)計(jì)、研發(fā)方向把控、研發(fā)任務(wù)分解等方面的能力，以及正確認(rèn)識(shí)疾病、正確認(rèn)識(shí)臨床價(jià)值，結(jié)合臨床設(shè)計(jì)，為天然藥物新藥的順利研發(fā)、臨床和市場化逐步鋪平道路。

2.3 以各國經(jīng)典案例為重點(diǎn)，加強(qiáng)課程教學(xué)的實(shí)踐性

美國自1906年《純食品和藥品法案》完全否定成分不完全清楚的天然藥物，到2005年FDA發(fā)布《植物藥研制指導(dǎo)原則》，才逐步對(duì)天然藥物新藥持開放態(tài)度。以2006年FDA批準(zhǔn)第一個(gè)植物藥Polyphenon?E軟膏(又名Veregen軟膏，用于18歲及以上成人患者外生殖器和肛周疣的局部治療)為例[9]，教師可詳細(xì)介紹其成分、含量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性研究資料，涉及藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等各項(xiàng)臨床前研究資料，展示FDA新藥臨床申報(bào)資料的嚴(yán)謹(jǐn)、全面和可靠性。臨床研究方面，教師可展示三期臨床試驗(yàn)總結(jié)材料，臨床藥理學(xué)、生物藥劑學(xué)總結(jié)材料、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)資料等大量信息。通過此案例分析，使學(xué)生對(duì)當(dāng)代天然藥物新藥開發(fā)從化學(xué)到制劑，從臨床前到臨床試驗(yàn)，直至上市的整個(gè)過程所涉及的研究資料、科學(xué)實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)過程進(jìn)行詳細(xì)了解，使其明確新藥研究的基本步驟和方法以及天然藥物新藥相對(duì)于其他化學(xué)藥的特殊性。

除了美國經(jīng)典案例之外，教師還可以德國2005年批準(zhǔn)的第一個(gè)傳統(tǒng)藥Klosterfrau Melisana(由13種草藥組成的口服液體制劑)為案例講授歐洲植物藥注冊管理制度；以歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊統(tǒng)計(jì)情況講授歐盟傳統(tǒng)植物藥的臨床前藥學(xué)研究、藥理毒理研究狀況[10]；介紹并分析中國“地奧心血康膠囊”在荷蘭成功注冊上市、“復(fù)方丹參滴丸”和“康萊特注射液”通過俄羅斯衛(wèi)生部處方藥注冊上市等成功案例，讓學(xué)生了解所在國家的新藥研發(fā)政策等狀況。以杭州胡慶余堂相關(guān)藥物進(jìn)入印度尼西亞市場的新藥申請(qǐng)為案例，講授印度尼西亞等東南亞國家的藥政管理，申請(qǐng)資料注意事項(xiàng)等信息。通過以上多個(gè)案例，教師分析各個(gè)國家對(duì)于天然藥物新藥管理的異同之處，總結(jié)當(dāng)代天然藥物新藥研發(fā)過程中實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、申報(bào)資料要求、藥學(xué)資料、藥理毒理資料和藥代動(dòng)力學(xué)等臨床前研究的共性，比較各個(gè)國家申報(bào)的難易程度，國家法規(guī)差異和認(rèn)知差異，使學(xué)生逐步了解國際天然藥物新藥研發(fā)概貌，加強(qiáng)國際化視野拓展。

國內(nèi)天然藥物(中藥)新藥注冊方面，以本課題組參與研究的“注射用丹酚酸B”臨床前研究為實(shí)例，授課教師向?qū)W生詳細(xì)展示中藥新藥制備工藝、藥物成分與雜質(zhì)、制劑工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、穩(wěn)定性研究、急性毒性、長期毒性、藥效學(xué)研究、局部刺激性、溶血、過敏實(shí)驗(yàn)、三致實(shí)驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)、組織分布、排泄、血漿蛋白結(jié)合、對(duì)肝藥酶活性、代謝途徑等整套臨床前研究資料以及整個(gè)申報(bào)臨床過程中的補(bǔ)充資料情況。以此為案例講授我國當(dāng)前中藥新藥申報(bào)過程中需要注意的重點(diǎn)和難點(diǎn)；講述本案例及其他案例中藥新藥臨床設(shè)計(jì)遇到的困難與瓶頸[11]。對(duì)比上述FDA、歐盟、俄羅斯、東南亞等案例，教師講授我國中藥新藥申報(bào)管理的優(yōu)缺點(diǎn)，未來的改革方向以及國家近年來對(duì)于中藥新藥臨床申報(bào)資料的要求和新藥臨床研究的規(guī)范性管制措施等。

通過以上案例教學(xué)，學(xué)生明顯感受到本課程的國際化視野，感受到理論知識(shí)運(yùn)用于實(shí)際新藥申報(bào)中的重要性。由此可見，案例教學(xué)可提高學(xué)生對(duì)天然藥物(中藥)新藥研發(fā)的認(rèn)知水平，更體現(xiàn)出該課程自身的實(shí)踐性。

2.4 提升學(xué)生國際化修養(yǎng)，培養(yǎng)具有全球競爭力的國際化人才

2017年，浙江大學(xué)藥學(xué)一級(jí)學(xué)科在教育部組織的全國第四輪學(xué)科評(píng)估中獲得A。2018年US News大學(xué)排行榜中，浙江大學(xué)藥理毒理學(xué)科排列全球52名。目前藥理與毒理學(xué)ESI排名全球第五十五位，進(jìn)入全球?qū)W術(shù)機(jī)構(gòu)前1‰。這一系列成績的獲得，都離不開學(xué)校相關(guān)學(xué)科，尤其是藥學(xué)院在本科和研究生教學(xué)過程中秉持的“以人為本，整合培養(yǎng)，求是創(chuàng)新，追求卓越”“培養(yǎng)具有全球競爭力的高素質(zhì)創(chuàng)新人才”“明德弘藥”等增強(qiáng)教學(xué)生動(dòng)性、應(yīng)用性和國際化視野的理念，并將這些理念貫徹到每門課程的教學(xué)實(shí)踐中[12]，為浙江大學(xué)建設(shè)中國特色、世界一流的綜合型、研究型、創(chuàng)新型大學(xué)添磚加瓦。

天然藥物(中藥新藥)研發(fā)課程，是浙江大學(xué)藥學(xué)本科必修課程天然藥物、研究生課程創(chuàng)新藥物研發(fā)、藥學(xué)科學(xué)前沿的重要組成部分，經(jīng)過近5年的不斷創(chuàng)新與實(shí)踐，以學(xué)校教育目標(biāo)和學(xué)院教學(xué)目標(biāo)為導(dǎo)向，逐步形成了本課程生動(dòng)、實(shí)用和國際化視野的特色。與此同時(shí)，浙江大學(xué)藥學(xué)學(xué)科的國際交流和合作亦日趨深入，其前后與歐美、亞洲和大洋洲等15個(gè)國家25個(gè)藥學(xué)院校和科研機(jī)構(gòu)簽署MOU，近三年本科生參加國際交流達(dá)到了100%，體現(xiàn)“一流大學(xué)和一流學(xué)科，師從一流導(dǎo)師”的研究生比例也顯著增加。通過本課程的教學(xué)，也為這些學(xué)生的進(jìn)一步出國交流奠定了一定的知識(shí)基礎(chǔ)。

3 結(jié)論與展望

綜上所述，經(jīng)過近5年的摸索和建設(shè)，浙江大學(xué)藥學(xué)專業(yè)天然藥物(中藥新藥)研發(fā)課程，克服了理論法規(guī)枯燥、實(shí)踐性差、國際化程度低等不足和困難，以加強(qiáng)學(xué)生學(xué)習(xí)和課程講授過程中的生動(dòng)性、實(shí)踐性和國際化視野為目標(biāo)，以世界天然藥物發(fā)展史為基礎(chǔ)講解現(xiàn)代天然藥物新藥在各國的管理狀況；以各國經(jīng)典案例為重點(diǎn)，深入細(xì)致地講解國際上現(xiàn)代天然藥物研發(fā)過程中的細(xì)節(jié)以及各個(gè)國家對(duì)天然藥物新藥的管理法規(guī)和申報(bào)要求的異同；配合浙江大學(xué)藥學(xué)本科生和研究生出國交流等舉措，提升了本課程在教學(xué)實(shí)踐中的價(jià)值，獲得了學(xué)生的一致好評(píng)。

本課程教學(xué)在今后將進(jìn)一步通過多種途徑，收集各國經(jīng)典案例中涉及的藥學(xué)、臨床前和臨床研究原始資料，讓學(xué)生直接體驗(yàn)到新藥研究的各種細(xì)節(jié)問題；進(jìn)一步加強(qiáng)案例教學(xué)中的生動(dòng)性和故事性，將相關(guān)科學(xué)家、公司、人物融匯到案例教學(xué)中；進(jìn)一步配合學(xué)生出國交流等實(shí)踐活動(dòng)；不斷提高本課程教學(xué)中的實(shí)踐性、趣味性和國際化視野。

隨著“雙一流”建設(shè)的不斷深入推進(jìn)，筆者相信本課程把提高課程生動(dòng)性、應(yīng)用性和國際化視野的思考貫徹到日常教學(xué)活動(dòng)實(shí)踐中，除了帶動(dòng)本校學(xué)生學(xué)習(xí)質(zhì)量提升之外，也希望為國內(nèi)其他高校落實(shí)應(yīng)用性和國際化教育政策，建設(shè)相關(guān)類似課程提供參考。