孫 強 王麗環(huán) 王 偉

1.天津市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，天津 300121；2.天津市紅橋醫(yī)院內(nèi)三科，天津 300131

膿毒癥（sepsis）的發(fā)病率與死亡率居高不下，而決定其預后的關(guān)鍵因素是感染能否得到有效的控制。近年來相關(guān)研究顯示[1-2]，革蘭陽性菌在膿毒癥患者中的檢出率呈上升的趨勢，且其耐藥狀況嚴重，是造成膿毒癥患者死亡的重要致病菌[3-6]。達托霉素（ daptomycin）是近年來應用于臨床的環(huán)脂肽類抗生素，對革蘭陽性菌具有良好的抗菌活性且作用迅速，被批準用于革蘭陽性菌引起的皮膚軟組織感染、血行感染等，但達托霉素對革蘭陽性菌所致膿毒癥臨床療效的研究報道不多。本研究通過回顧性分析天津市人民醫(yī)院應用達托霉素治療膿毒癥患者的臨床資料，并與萬古霉素進行比較，探討達托霉素治療革蘭陽性菌所致膿毒癥的療效及臨床應用前景。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月～2019年6月就診于天津市人民醫(yī)院確診為革蘭陽性菌感染并應用達托霉素（daptomycin， 美國阿斯利康產(chǎn)品，J20140146）與萬古霉素（vancomycin，禮來公司產(chǎn)品，H20080356）治療的患者。入選標準：（1）達托霉素/萬古霉素治療時間超過72h；（2）符合膿毒癥3.0診斷標準[1]；（3）符合革蘭陽性菌感染確診標準：發(fā)熱、抗革蘭陰性菌治療3d感染癥狀體征無改善并找到病原學依據(jù)。本研究共納入符合入選診斷標準的患者54例，其中應用達托霉素治療的患者29例，男、女分別為16例、13例，平均年齡（62.0±11.7）歲，萬古霉素組25例，男、女分別為15例、10例，平均年齡（63.5±10.7）歲。所有患者快速序貫器官衰竭評分（qSOFA評分）均≥2，其中需要機械通氣者13例，使用升壓藥物者32例；合并腎功能不全8例、高血壓9例、2型糖尿病7例、慢性阻塞性肺疾病5例，其他基礎(chǔ)疾病包括風濕性心臟病、惡性腫瘤等；感染原發(fā)灶為腹腔感染（12例）、泌尿系感染（10例）、血行感染（9例）、肛周膿腫（7例）、肝、膽道感染（7例）等；致病菌最為常見的為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（14例）與表皮葡萄球菌（9例）、糞腸球菌（7例）、鏈球菌（7例）與屎腸球菌（7例），見表1。所有患者存在腹腔感染、肛周膿腫、化膿性膽管炎、壞死性筋膜炎等均采用切開或經(jīng)皮肝穿刺等外科方法引流膿液，同時予對癥支持等基本治療。

1.2 治療方案

應用達托霉素治療患者：達托霉素6mg/（kg·d），靜脈滴注。如果患者存在腎功能不全，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整達托霉素的用藥劑量，公式如下： [140-年齡（歲）]×體重（kg）/[72×0.0113×血肌酐（μmol/L）]（注：女性需乘以0.85），肌酐清除率≥30mL/min，24h給藥1次；肌酐清除率＜30mL/min，每48小時給藥1次；應用達托霉素療程最長17d，最短4d，中位時間為10d。應用萬古霉素治療的患者：萬古霉素0.5g q8h，嚴重感染者1g q12h，靜脈滴注，并根據(jù)腎功能調(diào)整用藥劑量，療程最長14d，最短5d，中位時間為9d。

1.3 資料收集

本研究為回顧性病例調(diào)查研究。收集包括性別、年齡、快速序貫器官衰竭評分（quick Sequential Organ Failure Assessment，qSOFA評分）、基礎(chǔ)疾病等一般臨床資料以及感染來源、致病菌、臨床療效、細菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間等治療相關(guān)的臨床指標。根據(jù)《抗菌藥物臨床研究指導原則》2015版[7]評估臨床療效，分為無效、進步、顯效、痊愈四級評定，其中痊愈與顯效病例合稱為總有效病例，并計算總有效率。治療療效判定：（1）無效。①感染導致的死亡；②抗菌藥物治療14d后感染的癥狀及體征仍無明顯改善。（2）進步。用藥后病情有所改善，但實驗室檢查未正常，致病菌仍未清除。（3）顯效。癥狀、體征、實驗室檢查和致病菌培養(yǎng)等4項指標中3項恢復正常。（4）痊愈。顯效中4項指標均恢復正常。根據(jù)致病菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰（連續(xù)2次及以上）的病例數(shù)計算細菌轉(zhuǎn)陰率。收集患者體溫變化情況，計算體溫達到正常所需時間的平均值，同時記錄患者全身狀況與食欲改善情況。

表1 54例革蘭陽性菌所致膿毒癥患者臨床資料

1.4 安全性指標

收集患者治療前后的血常規(guī)、肝腎功能、肌酸激酶等檢驗學指標，同時調(diào)查并記錄用藥過程中出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的不良事件，如肌痛、胃腸道反應、頭痛、皮疹等，并根據(jù)結(jié)果計算藥物不良反應的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 達托霉素與萬古霉素臨床療效、細菌清除情況、臨床癥狀改善情況等比較

達托霉素組與萬古霉素組間臨床總有效率（79.31%與75.00%）、治療終點培養(yǎng)陽性率（24.14%與24.00%）、治療終點細菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率（75.86%與76.00%）、死亡率等比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但達托霉素組4d培養(yǎng)陽性率（41.38%）、體溫下降時間[（4.95±3.22）d]明顯小于萬古霉素組的72.00%與（7.20±2.25）d，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2、表3。

表2 達托霉素與萬古霉素對革蘭陽性菌膿毒癥臨床療效比較[n（%）]

表3 兩組對革蘭陽性菌膿毒癥臨床癥狀及細菌清除情況、死亡率等比較

2.2 不良反應情況

達托霉素組共有3例出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應，包括1例血肌酸激酶（CK）升高、1例肝酶增高及1例頭痛，但均較輕微，沒有患者因不良反應而終止達托霉素治療。6例腎功能不全患者應用達托霉素治療過程中也未出現(xiàn)腎功能惡化的情況；萬古霉素治療組1例出現(xiàn)皮疹，停藥后很快消失。1例出現(xiàn)輕度惡心，但未因此而停藥，其余未見異常。

3 討論

世界范圍內(nèi)膿毒癥的發(fā)病率和死亡率居高不下，并有逐年上升的趨勢，給社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔，降低膿毒癥的發(fā)病率和死亡率已成為目前重癥醫(yī)學領(lǐng)域亟待解決的問題之一，而治療膿毒癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于感染的控制[8]。近年來，革蘭陽性菌在膿毒癥患者中的檢出率逐漸增高，且其多重耐藥狀況日趨嚴重[9]，是造成膿毒癥患者死亡的重要原因。目前糖肽類藥物及利奈唑胺仍是治療革蘭陽性菌感染的常用藥物，然而，已在國內(nèi)外先后出現(xiàn)了對萬古霉素中介（VISA）或耐藥（VRSA）的金黃色葡萄球菌以及對利奈唑胺耐藥的腸球菌[10-11]，這就需要更為有效的抗菌藥物以滿足膿毒癥患者的治療需要。達托霉素是玫瑰孢鏈霉菌發(fā)酵液中提取得到的一種新型脂肽類抗菌藥物，對革蘭陽性菌特別是多重耐藥的革蘭陽性菌具有強大的抗菌活性[12-14]，在革蘭陽性菌所致的血行感染、皮膚軟組織感染、骨髓炎、心內(nèi)膜炎等[15-16]具有良好的臨床效果。由于其具有獨特的“分步”殺菌模式，使之與其他抗生素無交叉耐藥，同時還擁有引人注意的特性：（1）殺菌作用速度快且具有濃度依賴性；（2）對生長期和穩(wěn)定期的細菌均有殺菌作用；（3）雖然細菌被殺死，但并未溶菌，因此引起炎癥反應最小。本研究通過回顧性分析達托霉素在革蘭陽性菌所致膿毒癥患者中的應用，探討其對膿毒癥患者治療的有效性與安全性，同時初步探討其 “非溶菌性殺菌模式”在膿毒癥中是否有其獨特的優(yōu)勢。

本研究共納入54例患者，均符合膿毒癥3.0診斷標準。其感染灶包括血行感染、泌尿系感染、腹腔感染、壞死性筋膜炎等；致病菌為革蘭陽性菌，包括MRSA、表皮葡萄球菌、腸球菌等，致病菌分布情況與國內(nèi)其他報道基本一致[10，16]。結(jié)果顯示，應用達托霉素治療革蘭陽性菌所致的膿毒癥，臨床總有效率以及細菌的清除率均較高，分別達到79.31%和75.86%，提示達托霉素對體內(nèi)革蘭氏陽性菌具有良好的抗菌活性，對革蘭陽性菌所致膿毒癥患者的療效確切。本研究還發(fā)現(xiàn)，達托霉素治療革蘭陽性菌所致的膿毒癥，平均退熱時間及致病菌轉(zhuǎn)陰時間較萬古霉素治療所需時間更短，而這在泌尿系感染、血行感染及皮膚軟組織感染的患者中表現(xiàn)更為明顯，分析這可能與達托霉素殺菌速度快，血液內(nèi)濃度高以及獨特的非溶菌性殺菌作用有關(guān)，因細菌菌體不裂解，故引起的機體炎癥反應小，這對于減少膿毒癥的全身炎癥反應和器官損害具有十分重要的意義。此外，本研究顯示，29例膿毒癥患者中僅出現(xiàn)3例與達托霉素相關(guān)的不良反應，而且反應較輕微，不需要停藥，提示達托霉素可安全的應用于革蘭陽性菌感染所致的膿毒癥患者。綜上所述，達托霉素是一種快速有效且安全的殺菌藥物，可作為治療膿毒癥的藥物選擇之一，但由于本研究的病例數(shù)尚少，更多結(jié)論需待進一步研究證實。

基于此，本研究認為達托霉素治療革蘭陽性菌所致的膿毒癥，具有殺菌速度快、炎癥反應輕、臨床癥狀改善快等特點，且安全可行，值得臨床推薦。