周冬梅，宋暉，滑瑋，武雁，黃艷紅

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心，西安 710032)

卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)是促排卵過(guò)程中出現(xiàn)的一種嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥，是輔助生殖技術(shù)(ART)最常見也是最具潛在風(fēng)險(xiǎn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重者可危及患者生命。OHSS的發(fā)生與患者本身的體質(zhì)、基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平、促排卵方案和藥物及劑量有關(guān)，但其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。1983年由Haning等[1]首次提出，促排卵后卵巢內(nèi)生成大量血管活性因子，尤其是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的過(guò)度表達(dá)而引起血管通透性增加是OHSS發(fā)生的一個(gè)重要病理基礎(chǔ)。因此，早期鑒別OHSS發(fā)生的高危因素，盡早采取預(yù)防措施，可明顯降低OHSS的發(fā)生率，比治療OHSS具有更重要的意義。近年來(lái)扳機(jī)日雌二醇(E2)的水平作為預(yù)測(cè)OHSS高危和發(fā)生的一項(xiàng)指標(biāo)得到廣大生殖醫(yī)生的認(rèn)可和重視。本中心聯(lián)合使用芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑和促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)，應(yīng)用于取卵后因OHSS高危取消移植的患者，觀察患者黃體期E2水平、OHSS發(fā)生率及嚴(yán)重程度以及其與聯(lián)合用藥之間的關(guān)系。本研究回顧性分析2018年3月至2019年2月于本中心接受IVF-ET助孕治療、因OHSS高風(fēng)險(xiǎn)取消新鮮周期胚胎移植行全胚冷凍的患者的臨床資料，部分患者采用了以上的聯(lián)合用藥，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象及分組

回顧性分析2018年3月至2019年2月于本院生殖中心行IVF/ICSI-ET助孕治療、因OHSS高風(fēng)險(xiǎn)(HCG注射日血清E2≥14 640 pmol/L)取消新鮮周期胚胎移植行全胚冷凍的61例患者的臨床資料。并根據(jù)取卵日是否添加GnRH-ant和來(lái)曲唑分為研究組(39例)和對(duì)照組(22例)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：20～35歲；行首個(gè)助孕周期的女性；采用HCG扳機(jī)；扳機(jī)日E2≥14 640 pmol/L和/或獲卵數(shù)≥15枚，取消新鮮胚胎移植行全胚冷凍者。排除標(biāo)準(zhǔn)：促排卵過(guò)程中使用coasting療法者；存在系統(tǒng)性疾病或其他內(nèi)分泌疾病者；使用低于常規(guī)劑量(<6 000 U)的HCG誘發(fā)排卵者。

二、預(yù)防治療方法

所有患者根據(jù)具體情況采用常規(guī)促排卵方案，根據(jù)患者對(duì)藥物的反應(yīng)適時(shí)調(diào)整Gn用量，當(dāng)有2個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥20 mm或≥3個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm時(shí)注射重組HCG(艾澤，默克雪蘭諾，西班牙) 250 μg，34～36 h后取卵。

對(duì)照組于扳機(jī)日開始給予阿司匹林(拜耳，德國(guó))100 mg口服，qd，用至月經(jīng)來(lái)潮；溴隱亭(佰莫亭，吉瑞大藥廠，匈牙利)2.5 mg陰道給藥，qd，用至月經(jīng)來(lái)潮。研究組除了對(duì)照組常規(guī)防治方法外，在取卵術(shù)后當(dāng)日再給予GnRH-ant(思則凱，默克雪蘭諾，法國(guó))0.25 mg皮下注射，qd，共3 d；來(lái)曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥)5 mg口服，qd，共7 d。兩組患者均在取卵后第3天復(fù)查血清E2水平、血常規(guī)及陰道B超。

三、OHSS判斷標(biāo)準(zhǔn)

OHSS的診斷分度依據(jù)2015年《輔助生殖技術(shù)并發(fā)癥診斷及處理共識(shí)》[2]中的標(biāo)準(zhǔn)，分為輕度、中度、重度。(1)輕度：腹脹，腹部不適，輕度惡心、嘔吐，腹瀉；卵巢增大(<8 cm)；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血細(xì)胞比容(HCT)<0.45，白細(xì)胞數(shù)(WBC)升高(<15×109/L)。(2)中度：輕度表現(xiàn)+超聲證實(shí)腹水，卵巢增大(8～12 cm)；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：HCT<0.45，WBC升高(<15×109/L)。(3)重度：中度癥狀加難以緩解的惡心、嘔吐，嚴(yán)重呼吸困難，暈厥，嚴(yán)重腹痛，少尿/無(wú)尿；卵巢增大(>12 cm)；腹水的臨床表現(xiàn)，張力性腹水，胸水；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：HCT>0.45，WBC>15×109/L，肌酐(Cr)>1.0 g/L，K+>5 mmol/L，Na+<135 mmol/L，肝酶升高。

四、觀察指標(biāo)

記錄患者的年齡、不孕年限、抗苗勒管激素(AMH)、體重指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)FSH(bFSH)、bE2、bLH、基礎(chǔ)睪酮(bT)、Gn天數(shù)及總量、扳機(jī)日激素水平、≥14 mm卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、2PN數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)；取卵后第3天雙側(cè)卵巢大小、腹水、血常規(guī)、E2水平及E2下降幅度；計(jì)算兩組患者輕、中、重度OHSS的發(fā)生情況。比較兩組患者采取不同治療方法前后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化。取卵后第3天E2下降幅度(%)=(扳機(jī)日E2水平-取卵后第3天E2水平)/扳機(jī)日E2水平×100%。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者一般情況比較

兩組患者的年齡、不孕年限、多囊卵巢綜合征(PCOS)例數(shù)、AMH、BMI、bFSH、bE2、bLH、bT、Gn天數(shù)、Gn總量等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

二、兩組患者扳機(jī)日激素水平及胚胎發(fā)育情況比較

兩組患者扳機(jī)日FSH、LH及P水平、≥14 mm卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、MⅡ數(shù)、2PN數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組扳機(jī)日E2水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)(表2)。

表1 兩組患者一般情況比較[(-±s),%]

表2 兩組患者扳機(jī)日激素水平及胚胎發(fā)育情況比較(-±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

三、取卵后第3日研究組和對(duì)照組相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

取卵后第3天兩組患者雙側(cè)卵巢平均直徑比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)；兩組間WBC和HCT比較亦無(wú)顯著性差異(P>0.05)，但研究組的數(shù)值均較對(duì)照組略低。取卵后第3天研究組的E2水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，且研究組的E2水平下降幅度顯著高于對(duì)照組(P<0.05)(表3)。

表3 取卵后第3天兩組相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(-±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

四、兩組患者OHSS發(fā)生情況比較

取卵后第3天，研究組發(fā)生輕度OHSS患者24例，對(duì)照組10例，兩組間輕度OHSS發(fā)生率比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。兩組中發(fā)生中度OHSS者均為3例，研究組中度OHSS發(fā)生率(7.7%)略低于對(duì)照組(13.6%)，兩組間比較尚無(wú)顯著性差異(P>0.05)(表4)。研究組有2例重度OHSS發(fā)生，對(duì)照組無(wú)重度OHSS發(fā)生。

表4 兩組OHSS發(fā)生情況比較(%)

討 論

OHSS是ART中最常見的醫(yī)源性疾病之一，重度OHSS有時(shí)甚至危及患者的生命，所以O(shè)HSS的預(yù)防和治療一直以來(lái)都是生殖醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。目前認(rèn)為OHSS的病因主要與取卵后卵巢中血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)增多有關(guān)[3]，VEGF造成血管通透性增加，導(dǎo)致大量體液外滲進(jìn)入第三間隙，造成腹水、胸水、血液濃縮、血栓形成等一系列癥狀，嚴(yán)重者可引起器官功能衰竭甚至死亡。研究表明，OHSS的發(fā)生與E2、HCG和VEGF等因素均有關(guān)系[4]。雌激素在OHSS發(fā)病機(jī)制中的作用尚無(wú)定論。在促排卵過(guò)程中對(duì)E2水平過(guò)高的OHSS高危型患者采用coasting的方法，待E2水平下降至安全范圍后再扳機(jī)取卵可降低OHSS的發(fā)生，說(shuō)明卵泡期E2水平的降低可減少OHSS的發(fā)生率[5]。Rollene等[6]報(bào)道稱HCG扳機(jī)日E2的水平與OHSS的發(fā)生呈顯著正相關(guān)。國(guó)內(nèi)也有研究表明黃體期E2的水平與OHSS的程度有一定相關(guān)性[7]。由此可見在卵泡期、扳機(jī)日、黃體期即整個(gè)促排卵過(guò)程中E2的水平都與OHSS的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果也表明取卵后當(dāng)日添加來(lái)曲唑和GnRH-ant可明顯降低黃體期E2的水平，并有降低早發(fā)型中度OHSS發(fā)生率的趨勢(shì)。

來(lái)曲唑是非甾體類第三代芳香化酶抑制劑，芳香化酶則是E2合成的關(guān)鍵酶。來(lái)曲唑通過(guò)抑制該酶的作用阻斷雄烯二酮及睪酮向雌酮和雌二醇轉(zhuǎn)化[8]，從而抑制雌激素的產(chǎn)生，減少雌激素對(duì)下丘腦-垂體的負(fù)反饋，促進(jìn)促性腺激素的釋放，達(dá)到促進(jìn)卵泡發(fā)育的作用。近年來(lái)，來(lái)曲唑在OHSS防治中的使用也日益增多?；菅艍?mèng)等[9]研究報(bào)道稱，取卵后給予來(lái)曲唑可顯著降低黃體期E2的水平及中重度OHSS的發(fā)生率。但來(lái)曲唑的使用劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[10]，發(fā)揮作用的具體機(jī)制也不明確。VEGF是OHSS病理生理機(jī)制中重要的參與因子，Ludwig等[11]通過(guò)對(duì)重度OHSS患者血生化指標(biāo)的分析得出血E2水平與血VEGF濃度呈統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)，推測(cè)來(lái)曲唑可能是通過(guò)降低E2而減少VEGF的分泌，從而降低OHSS的發(fā)生。來(lái)曲唑降低OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者黃體期血清VEGF的水平存在濃度依賴性，每日使用7.5 mg來(lái)曲唑能夠使VEGF水平顯著下降并能夠減少中重度OHSS的發(fā)生率[12]。也有研究顯示每日使用5 mg來(lái)曲唑也能夠降低VEGF水平，且趨勢(shì)較為穩(wěn)定[9]。本研究中來(lái)曲唑用量為每日5 mg，從取卵當(dāng)天開始使用，共7 d。取卵后第3天研究組雌激素水平較對(duì)照組顯著下降，結(jié)果與以上研究相一致。

GnRH-ant可競(jìng)爭(zhēng)性地與垂體前葉GnRH受體結(jié)合，抑制促性腺激素FSH和LH的釋放，其中對(duì)LH的抑制作用比FSH更顯著，致使黃體發(fā)育不全，從而可以降低黃體期E2的水平[13]。此外，人類卵巢組織中也有GnRH受體的表達(dá)，推測(cè)GnRH-ant可能直接作用于卵巢，影響黃體功能，導(dǎo)致E2、P水平的下降及卵巢體積的減小[14-15]。既往有研究表明，取卵后給予GnRH-ant可降低患者體內(nèi)VEGF的水平，且VEGF水平的下降與OHSS的好轉(zhuǎn)相關(guān)，也可減少中重度OHSS的發(fā)生[16]。

以往的多數(shù)研究都是將來(lái)曲唑和GnRH-ant兩種藥物單獨(dú)使用，且GnRH-ant的使用時(shí)間大多是從取卵后第3～5天開始。通過(guò)觀察患者取卵后第3天的臨床表現(xiàn)，大部分患者已出現(xiàn)腹水、卵巢體積增大、輕度惡心、腹脹等OHSS癥狀。本著預(yù)防重于治療的策略，本中心采用取卵后當(dāng)日即開始給予來(lái)曲唑5 mg/d口服，共7 d；同時(shí)每日給予思則凱0.25 mg連續(xù)使用3 d。結(jié)果表明，研究組在取卵后第3天E2水平下降幅度顯著高于對(duì)照組[(81.36±35.21)% vs.(47.19±25.52)%，P=0.001]，E2水平也顯著低于對(duì)照組[(914.34±762.67) pmol/L vs.(8 088.09±3 847.79) pmol/L，P=0.000]。但研究組的輕度OHSS發(fā)生率略高于對(duì)照組(61.5% vs. 45.5%)，中度OHSS發(fā)生率則略低于對(duì)照組(7.7% vs. 13.6%)，兩組間比較尚無(wú)顯著性差異(P>0.05)。提示聯(lián)合用藥對(duì)中度OHSS的防治可能有一定效果，可能使一部分中度OHSS患者轉(zhuǎn)為輕度OHSS，從而使中度OHSS的發(fā)生降低。焦婷婷等[17]曾報(bào)道OHSS高?；颊呷÷押舐?lián)合使用GnRH-ant和來(lái)曲唑，可降低取卵后患者E2的水平和減少中度OHSS的發(fā)生，本研究結(jié)果與其一致。

本研究的不足之處是樣本量偏小，所以數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析具有局限性。此外，本研究未測(cè)定患者取卵后VEGF的水平和取卵后第5天、第7天的E2水平，未分析VEGF與E2水平、OHSS發(fā)生間的關(guān)聯(lián)。后續(xù)還需要開展多中心大樣本的研究，對(duì)藥物使用的起始時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、使用劑量及臨床監(jiān)測(cè)時(shí)間和指標(biāo)等進(jìn)行更精確和充分的論證。

綜上所述，OHSS高?；颊咴谌÷研g(shù)后當(dāng)日聯(lián)合使用來(lái)曲唑和GnRH-ant，可顯著降低黃體期E2的水平，且中度OHSS的發(fā)生率有降低的趨勢(shì)。