編委推薦

Nature | 發(fā)現(xiàn)膽固醇合成調(diào)控的新途徑

作為機(jī)體必需的脂類成分，膽固醇合成是一個高耗能的過程。機(jī)體如何在饑餓和進(jìn)食轉(zhuǎn)換間精細(xì)調(diào)節(jié)膽固醇的合成并不清楚。武漢大學(xué)宋保亮實(shí)驗(yàn)室通過研究膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶(HMGCR)的翻譯后調(diào)節(jié)，發(fā)現(xiàn)了一個去泛素酶USP20可以在進(jìn)食狀態(tài)下穩(wěn)定HMGCR (2020年11月11日在線發(fā)布，doi: 10.1038/s41586-020-2928-y)。進(jìn)食后隨著胰島素和葡萄糖水平的升高，激活了mTORC1，mTORC1繼而磷酸化USP20，促進(jìn)其結(jié)合并穩(wěn)定HMGCR，增加膽固醇的合成。USP20抑制劑GSK2643943A處理后不僅降低了進(jìn)食后HMGCR水平升高及膽固醇合成，減緩了肥胖小鼠的代謝綜合征，還可能通過代謝重編程增加琥珀酸水平而促進(jìn)產(chǎn)熱。與傳統(tǒng)的抑制HMGCR活性的藥物他汀不同，mTORC1-USP20-HMGCR途徑只影 響進(jìn)食狀態(tài)下HMGCR的水平，展示了USP20作為降膽固醇和代謝綜合征治療新靶點(diǎn)的良好前景。 ■推薦人：黃勛

Science | 青藏高原溶洞遺址沉積物中獲取丹尼索瓦人DNA

2019年在青藏高原白石崖溶洞遺址中發(fā)現(xiàn)了更新世晚期人類的下頜骨，推測其是與尼安德特人有親緣關(guān)系的丹尼索瓦人，但由于僅基于膠原蛋白的氨基酸置換信息，證據(jù)單一而亟待明確。2020年，蘭州大學(xué)張東菊教授帶領(lǐng)的考古團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院古脊椎動物與古人類研究所付巧妹帶領(lǐng)的古DNA研究團(tuán)隊(duì)等中外多個研究團(tuán)隊(duì)，首次從沉積于大約10萬~6萬年前的溶洞土壤沉積物中成功提取并確認(rèn)了丹尼索瓦人的線粒體基因序列，并結(jié)合地層學(xué)、考古學(xué)、年代學(xué)等多學(xué)科綜合研究，揭示丹尼索瓦人在晚更新世就長期生活在青藏高原，并已經(jīng)適應(yīng)了高海拔環(huán)境，為現(xiàn)代人類對青藏高原環(huán)境的適應(yīng)做出了貢獻(xiàn)(2020年10月30日在線發(fā)表，doi: 10.1126/science.abb6320)。該研究增加了對丹尼索瓦人的史前分布、遺傳特征等的新認(rèn)識，對深入理解丹尼索瓦人、現(xiàn)代人類以及東亞其他古人類的演化歷史具有重要意義。■推薦人：于黎

Nature Genetics | 小麥屬全基因組遺傳變異圖譜揭示小麥適應(yīng)性進(jìn)化關(guān)鍵機(jī)制

小麥?zhǔn)侨祟悮v史上最為成功的作物之一，在短短的1萬年間，從地區(qū)性的野生植物迅速轉(zhuǎn)變成為全世界種植面積最廣的作物，小麥對自然環(huán)境和人類糧食需求兩方面同時成功適應(yīng)的遺傳機(jī)制尚不清楚。中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所魯非研究組和焦雨鈴研究組合作，對小麥屬()和粗山羊草屬()的25個小麥近緣亞種進(jìn)行全基因組測序，構(gòu)建了小麥屬全基因組遺傳變異圖譜(2020年10月26日在線發(fā)表，doi:doi.org/10.1038/s41588- 020-00722-w)。研究發(fā)現(xiàn)來自小麥近緣種的復(fù)合基因滲入貢獻(xiàn)了小麥基因組的4%~32%，極大地增加了小麥的遺傳多樣性，使其在世界范圍內(nèi)具有廣泛的環(huán)境適應(yīng)性。同時，該研究還發(fā)現(xiàn)不同倍性、不同地域的小麥屬品種，甚至整個禾本科作物，已經(jīng)在長期的人工選擇過程中產(chǎn)生了趨同進(jìn)化的特征，部分同源基因反復(fù)經(jīng)歷獨(dú)立的人工選擇，成為小麥在不同環(huán)境下塑造重要農(nóng)藝性狀、保持產(chǎn)量穩(wěn)定的關(guān)鍵。該研究結(jié)果一方面說明了增加作物遺傳多樣性對于應(yīng)對氣候變化威脅、保障糧食安全的重要意義；另一方面證明了進(jìn)化限制對物種性狀形成的重要影響，闡明了利用適應(yīng)性進(jìn)化基因進(jìn)行跨物種遺傳研究的巨大潛力，為加速小麥和其他作物的遺傳改良提供了全新的思路。■推薦人：魯非

Nature | 小膠質(zhì)細(xì)胞組織的新生小鼠無疤痕脊髓修復(fù)

哺乳動物脊髓損傷后形成的疤痕抑制了神經(jīng)軸突的生長，而魚類及兩棲類動物的脊髓在損傷后形成一個允許軸突生長穿越的橋。因此，如何改變脊髓損傷后的微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)疤痕形成，建立允許軸突長程生長的橋接，是脊髓修復(fù)研究的重要內(nèi)容。2020年10月7日，美國哈佛大學(xué)何志剛團(tuán)隊(duì)及合作者報(bào)道新生(P2)小鼠脊髓在擠壓離斷后能無疤痕修復(fù)，使得較長的軸突可以跨越損傷區(qū)域，實(shí)現(xiàn)脊髓再生(doi: 10.1038/s41586-020-2795-6)。該研究證明了小膠質(zhì)細(xì)胞在這一過程中起到關(guān)鍵的協(xié)調(diào)作用。單細(xì)胞RNA測序和功能分析表明新生小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞在脊髓損傷后短暫激活，分泌纖維連接蛋白及其結(jié)合蛋白，形成胞外基質(zhì)橋接結(jié)構(gòu)而將損傷兩端的脊髓連接起來。其次，新生小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種胞外和胞內(nèi)肽酶抑制劑及其他參與炎癥消退的分子。更重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)新生小膠質(zhì)細(xì)胞或者經(jīng)過肽酶抑制劑處理的成體小膠質(zhì)細(xì)胞能顯著改善成年小鼠脊髓損傷愈合情況，促進(jìn)軸突生長并穿越損傷區(qū)域。因此該研究揭示了新生小鼠脊髓具有幾近完全再生性修復(fù)能力的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)，為促進(jìn)成年哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)的無疤痕修復(fù)提供了研究思路。本研究再次提示了新生哺乳動物具有較強(qiáng)的器官再生能力，而器官再生在出生后的快速喪失則是值得深入研究的現(xiàn)象。■推薦人：林古法

Nature | 發(fā)現(xiàn)僅存在于靈長類動物大腦中的一種新型神經(jīng)元

常用于神經(jīng)精神疾病研究的非人靈長類和嚙齒類動物在行為和認(rèn)知能力方面差異巨大，但尚不清楚其中的細(xì)胞機(jī)制。近日，美國哈佛大學(xué)–麻省理工學(xué)院的Broad研究院的McCarroll實(shí)驗(yàn)室通過對3種靈長類、一種嚙齒類和鼬鼠同源腦區(qū)進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序，發(fā)現(xiàn)物種間的同源中間神經(jīng)元類型在豐度和RNA表達(dá)水平上差異巨大，而靈長類內(nèi)差異略小。同時，發(fā)現(xiàn)僅在靈長類動物中存在的新類型中間神經(jīng)元，能夠表達(dá)獨(dú)特組合的轉(zhuǎn)錄因子、受體和神經(jīng)肽(2020年9月30日在線發(fā)表，doi: 10.1038/ s41586-020-2781-z)。這類中間神經(jīng)元位于大腦中與亨廷頓病和潛在的精神分裂癥有關(guān)的紋狀體中，在猴和人類中占紋狀體中間神經(jīng)元的約30%。該研究為選擇能更好地模擬與疾病有關(guān)的人類大腦特征的實(shí)驗(yàn)室模型提供了重要參考，有助于加快對神經(jīng)精神疾病病因和治療方法的研究?！鐾扑]人：許琪

Cell | 發(fā)現(xiàn)運(yùn)動調(diào)控骨骼肌重塑的新機(jī)制

已知運(yùn)動引起骨骼肌重塑需要旁分泌過程的參與，包括局部神經(jīng)營養(yǎng)信號、血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)重塑。然而，啟動該旁分泌過程的上游信號并不清楚。美國Dana-Farber癌癥研究所Edward T. Chouchani團(tuán)隊(duì)通過對跑步后小鼠的骨骼肌進(jìn)行代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動誘導(dǎo)骨骼肌發(fā)生pH依賴性的琥珀酸分泌，琥珀酸借助轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，結(jié)合到細(xì)胞膜上的SUCNR1受體，影響下游基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)控骨骼肌重塑(2020年9月17日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.cell.2020.08.039.)。非常有趣的是，響應(yīng)琥珀酸-SUCNR1信號驅(qū)動肌肉重塑轉(zhuǎn)錄程序的主要是肌肉中的非肌原纖維細(xì)胞，尤其是衛(wèi)星細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞。通過構(gòu)建SUCNR1敲除小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)琥珀酸-SUCNR1信號通路在運(yùn)動訓(xùn)練誘導(dǎo)的神經(jīng)肌肉支配和細(xì)胞外基質(zhì)重塑、肌肉力量增強(qiáng)，以及胰島素敏感性改善中起著核心作用。該研究也為臨床上需要增肌的臥床患者提供了新的治療思路?！鐾扑]人：孟卓賢

Nature Genetics |LSD1介導(dǎo)FOXA1去甲基化促進(jìn)其與染色質(zhì)結(jié)合而導(dǎo)致前列腺癌去勢抵抗

在真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過程中，通常認(rèn)為先鋒轉(zhuǎn)錄因子(pioneer transcription factors)通過染色質(zhì)調(diào)控來開啟下游基因的表達(dá)。在前列腺癌中，先鋒轉(zhuǎn)錄因子FOXA1協(xié)助雄激素受體(androgen receptor, AR)結(jié)合到功能不同的增強(qiáng)子上從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖。此前有數(shù)據(jù)表明LSD1在保持其對H3K4me1/2去甲基酶功能的同時，還具有作為AR輔活化子的功能，但是目前其具體的作用機(jī)制尚不清楚。2020年8月31日，美國馬薩諸塞州大學(xué)波士頓分校蔡昶萌團(tuán)隊(duì)、加拿大多倫多大學(xué)何厚勝團(tuán)隊(duì)以及美國哈佛大學(xué)Steven Balk團(tuán)隊(duì)提出染色質(zhì)調(diào)控蛋白反過來調(diào)控先鋒因子FOXA1的表觀遺傳學(xué)分子機(jī)理(doi: 10.1038/ s41588-020-0681-7)。研究者通過FOXA1的ChIP-seq發(fā)現(xiàn)LSD1抑制劑可以很強(qiáng)烈并迅速地降低FOXA1的基因組結(jié)合；接著ATAC-seq進(jìn)一步證明抑制LSD1可以大幅度降低FOXA1和AR所在增強(qiáng)子的開放程度。多個體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)LSD1催化非組蛋白FOXA1第270位賴氨酸的去甲基化，并進(jìn)一步使AR與DNA的結(jié)合更加穩(wěn)定，從而使得癌細(xì)胞可以抵抗雄激素剝奪治療。因此，LSD1抑制劑阻斷FOXA1去甲基化有望成為靶向治療前列腺癌新的策略?！鐾扑]人：吳旭東

Molecular Cell|首次揭示SCNT胚胎早期發(fā)育過程中Cohesin對初級合子基因組激活相關(guān)基因表達(dá)的阻礙

體細(xì)胞核移植(somatic cell nuclear transfer，SCNT)技術(shù)可將體細(xì)胞重編程為全能細(xì)胞，但研究人員對這一過程中染色體3D構(gòu)象的重塑卻知之甚少。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉研究組與華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動科動醫(yī)學(xué)院苗義良研究組通過少量細(xì)胞全基因組染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)(sisHi-C)檢測了小鼠SCNT胚胎和體外受精(fertilization, IVF)胚胎卵裂期染色體構(gòu)象變化(2020年6月23日在線發(fā)表，doi:10.1016/j.molcel.2020.06.001)。研究發(fā)現(xiàn)胚胎在卵裂期發(fā)育過程中拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域(topologically associating domain, TADs)相較其供體細(xì)胞或MII卵顯著減弱，但SCNT胚胎在1-細(xì)胞期TADs明顯強(qiáng)于相應(yīng)時期的體外受精胚胎，2-細(xì)胞期之后兩種胚胎TADs的變化趨同，2-細(xì)胞期之后TADs減弱，至8-細(xì)胞期TADs重新增強(qiáng)。研究人員進(jìn)一步在1-細(xì)胞期敲低了TADs關(guān)鍵蛋白Cohesin (黏連蛋白)，發(fā)現(xiàn)Cohesin敲低的SCNT胚胎1-細(xì)胞期TADs和對照組相比明顯減弱，胚胎發(fā)育至囊胚的比例顯著增加。轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)Cohesin敲低后的染色體構(gòu)象變化促進(jìn)了初級合子基因組激活相關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)了SCNT胚胎的體外發(fā)育。該研究結(jié)果表明染色體構(gòu)象的異?？赡苁荢CNT胚胎發(fā)育能力較IVF胚胎低的重要原因，為提高SCNT胚胎發(fā)育能力提供了新思路?！鐾扑]人：趙建國