陳曉燦 霍建民 胡古月

概 況

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD,簡稱慢阻肺)是公共健康的一個重大挑戰(zhàn)，而且也是全球范圍內(nèi)慢性疾病致殘和致死的主要原因之一。慢阻肺急性加重(Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, AECOPD)是慢阻肺疾病管理過程中的重要事件，因為急性加重影響患者的生活質(zhì)量，加速疾病進(jìn)展過程，增加住院率和再住院率。研究顯示，大約有1/5的慢阻肺患者出院后30天內(nèi)再次入院[1]。30天內(nèi)再次入院的患者肺功能更差，呼吸困難更明顯，臨床癥狀更重。2次及以上慢阻肺急性加重(HR:2.47;95%CI:1.51～4.05)是與30天再入院獨立相關(guān)的唯一變量。隨訪期間的死亡率風(fēng)險顯示，30天內(nèi)再次入院的患者與未再次入院的患者相比，呈遞增趨勢；此外，30天的再入院是1年死亡率的獨立危險因素(HR:2.48;95%CI:1.10～5.59)。在30天內(nèi)再次入院的患者中，估計30天死亡風(fēng)險增加4%，6個月死亡風(fēng)險增加17%,1年死亡風(fēng)險增加19%，3年死亡風(fēng)險增加24%。30天內(nèi)再入院與逐漸增加的長期死亡風(fēng)險相關(guān)[2]。

慢阻肺是美國再入院的第三大原因。慢阻肺急性加重是導(dǎo)致再入院的常見原因，給患者、其家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。頻繁和/或嚴(yán)重慢阻肺急性加重導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降、抑郁、甚至在住院1年后死亡。與慢阻肺直接相關(guān)成本超過155億美元。慢阻肺急性加重相關(guān)住院費用占直接費用的一半以上，僅住院費用就占全部費用的70%[3]。Portillo等研究也證實了上述觀點：慢阻肺住院的患者30天再入院率為22.6%，在慢阻肺急性加重出院后5年內(nèi)再住院風(fēng)險為44%，死亡率為55%[4]。

英國研究顯示，慢阻肺是英國最常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，估計患病人數(shù)為120萬。慢阻肺占英國急診住院率的10%，入院人數(shù)在過去十年中增加了50%。這些患者中有1/3在出院后28天內(nèi)再次入院。慢阻肺入院估計每年花費國民健康服務(wù)(NHS)4.91億英鎊[5]。英國國家審計數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了慢阻肺急性加重與高死亡率和再入院率(以及醫(yī)療費用)相關(guān)[6]。

我國最新流行病學(xué)研究報道，我國慢阻肺總體患病率為8.6%，總?cè)藬?shù)近 1 億，已構(gòu)成重大疾病負(fù)擔(dān)[7]。有研究表明，慢阻肺患者急性加重頻率約0.5～3.5次/年,慢阻肺急性加重住院的患者平均住院費用高達(dá)11598元/人次[8]。我國關(guān)于慢阻肺急性加重再入院的研究較少，較早期的數(shù)據(jù)顯示北京5家大型綜合醫(yī)院31天的再入院率為2.67%～6.3%[9]。我國東北地區(qū)一項研究顯示，以慢阻肺住院為主要診斷、年齡大于18歲患者的平均再入院率為4.5%，其中2005年至2015年慢阻肺再入院率無顯著變化。中國慢阻肺患者的再入院率遠(yuǎn)低于美國(5.6%VS7.2%)[10]。

再入院與高昂的醫(yī)療費用支出和嚴(yán)重不良后果相關(guān)，而其中相當(dāng)一部分再入院是可以避免的[11]。一項美國國家隊列研究顯示，26.9%的再入院被確定為可以避免[12]。 據(jù)報道香港40.8%的醫(yī)院再入院是可以避免的，其中11.8%的再入院為慢阻肺患者[13]。因此早期識別再入院高風(fēng)險人群，及時避免再入院的發(fā)生，不僅有助于改善患者生活質(zhì)量，亦可以減輕社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

預(yù)測再入院風(fēng)險的相關(guān)評分

一、BODE指數(shù)及BODEX指數(shù)

BODE指數(shù)是一個簡單的多維分級系統(tǒng)，由Celli及其同事于2004年開發(fā)，用于預(yù)測慢阻肺患者的死亡風(fēng)險。BODE指數(shù)包括體重指數(shù)(B)、FEV1占預(yù)計值百分比(FEV1%pred)測量的氣流受限程度(O)、呼吸困難問卷(mMRC)測量的呼吸困難(D)、通過6分鐘步行距離測試運動能力(E)，總分0～10分，分為四級，1級：0～2分，2級：3～4分，3級：5～6分，4級：7～10分，分值越高，死亡風(fēng)險越大[14]；它預(yù)測死亡風(fēng)險的AUC為0.74，優(yōu)于僅使用氣流受限嚴(yán)重程度[15]。一項包括243名住院治療的慢阻肺急性加重患者的前瞻性隊列研究顯示,在出院后6周(基線)、6個月、12個月、18個月、24個月評估BODE指數(shù)，記錄隨后3年的死亡率和再入院率。在3年中，有25.1%患者死亡，而76.5%至少有1次慢阻肺急性加重再入院?；€BODE評分較高的患者死亡和再入院的風(fēng)險較高，基線BODE評分每增加1分，死亡和再入院風(fēng)險比分別為1.25(95%CI;1.12～1.39;P<0.001)和1.12(95%CI;1.05～1.20;P<0.001)[16]。因運動能力測試受患者和操作場所局限，Solercatalula等在BODE指數(shù)的基礎(chǔ)上以急性加重頻率代替運動能力測試構(gòu)建了BODEX指數(shù),BODEX指數(shù)(C-statistics:0.74,95%CI:0.65～0.83)具有與BODE指數(shù)相似的預(yù)后能力[17]。Navarro等研究證實雖然BODEX與死亡率無關(guān)(P=0.17),但與住院率相關(guān)(P<0.001;HR:1.4;95%CI:1.15～1.73)[18]。

二、CODEX指數(shù)

CODEX指數(shù)是第一個用于預(yù)測慢阻肺住院患者1年死亡率和再入院風(fēng)險的多組分量表, 由Almagro等與2014年開發(fā)并驗證，包括合并癥(C)(通過Charlson指數(shù)測量)、氣流受限(O)(FEV1占預(yù)計值百分比)、呼吸困難評分(D)(根據(jù)改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸困難問卷mMRC)和急性加重次數(shù)(EX)。研究顯示，CODEX指數(shù)與3個月和1年時的死亡率相關(guān)，風(fēng)險比分別為(P<0.0001;HR:1.5;95% CI:1.2～1.8)、(P<0.0001; HR:1.3;95%CI:1.2 ～1.5)；且與3個月及1年的再入院率顯著相關(guān)，結(jié)果顯示，3個月內(nèi)再入院和未入院患者的CODEX平均分為[5.7(2.2)VS3.5(3.3)，P<0.0001]，1年的平均分為[5.5(2)VS4.7(2.2)，P<0.0001]。同時該研究證明CODEX指數(shù)對死亡率和再住院率的預(yù)測能力優(yōu)于BODEX指數(shù)(P=0.0017)，研究以ROC曲線來判斷CODEX指數(shù)與BODEX指數(shù)對再入院的敏感性，其中3個月內(nèi)再入院的AUC分別為0.665 (95% CI:0.634～0.696)、0.611(95% CI:0.578～0.642)，且1年內(nèi)兩者之間的再入院率對比結(jié)果仍然相似(0.646VS0.593;P=0.0007)。另外，分析3個月時的死亡率ROC曲線(C-statistics)顯示，CODEX指數(shù)比更新的ADO指數(shù)(P<0.05)、DOSE指數(shù)(P<0.01)、BODEX指數(shù)(P<0.005)顯示出更好的預(yù)測能力；但對于1年內(nèi)的死亡率CODEX指數(shù)與DOSE指數(shù)(P<0.02)和BODEX指數(shù)(P<0.02)有顯著差異，而與更新的ADO指數(shù)差異并不明顯；分析3個月內(nèi)的再入院數(shù)據(jù)，CODEX指數(shù)比BODEX指數(shù)[4.8(2.5) VS 4.2(2.1),P<0.008]、DOSE指數(shù)[4.3(1.7) VS 3.6(1.8),P>0.01] 顯示出更好的預(yù)測能力，1年內(nèi)再入院數(shù)據(jù)觀察到的結(jié)果與3個月內(nèi)再入院類似(BODEX指數(shù)(P<0.002)、DOSE指數(shù)(P<0.001), 更新的ADO指數(shù) (P=0.1) )[19]。一項關(guān)于CODEX指數(shù)的外部驗證研究顯示CODEX指數(shù)與短期(3個月)、中期(1年)和長期(10年)的死亡率在統(tǒng)計學(xué)上相關(guān)，曲線下面積分別為0.72、0.70和0.76[20]。CODEX指數(shù)的優(yōu)勢在于包括合并癥的評估，Charlson指數(shù)是公認(rèn)的合并癥量表之一，在不同人群中表現(xiàn)出優(yōu)異的預(yù)測能力?？傊珻ODEX指數(shù)是一種簡單有效的工具，可用于預(yù)測出院后1年內(nèi)因慢阻肺急性加重住院患者的再入院風(fēng)險[21]。

三、PEARL評分

PEARL評分可用于預(yù)測慢阻肺急性加重患者90天內(nèi)的再住院或死亡風(fēng)險，包括五個獨立變量：以往的住院情況(P)、eMRCD評分(E)、年齡(A)、右心衰竭(R)、左心衰竭(L)。Echevarria等在參與研究的醫(yī)院中，通過查閱病例來篩選連續(xù)就診的慢阻肺急性加重患者。在其中兩個醫(yī)院中(作為推導(dǎo)隊列)開發(fā)了一個預(yù)測90天再入院或未再住院死亡的風(fēng)險預(yù)測模型，并且在兩個隊列中進(jìn)行驗證，包括：I:后期相同的醫(yī)院(作為內(nèi)部驗證隊列)和II:另外4個英國醫(yī)院(作為外部驗證隊列)。PEARL評分具有一致的判別性和準(zhǔn)確性，其在推導(dǎo)隊列、內(nèi)部驗證隊列和外部驗證隊列中的C-statistics分別為0.73(95%CI:0.70～0.77)、0.68(95%CI:0.64～0.72)和0.70(95%CI:0.66～0.73)，再入院或出院后死亡的風(fēng)險隨著PEARL評分的增加而增加，且距離再入院發(fā)生的時間越短。根據(jù)分?jǐn)?shù)將患者分為低風(fēng)險(0～1分)、中等風(fēng)險(2～4分)和高風(fēng)險(5+分)三組，其90天死亡或再入院的人數(shù)占總?cè)藬?shù)的比例分別為20.7%、42.1%和66.4%，且低風(fēng)險組中只有2.5% 90天內(nèi)出院后死亡。并將其性能與ADO指數(shù)、BODEX指數(shù)、CODEX指數(shù)、DOSE指數(shù)和LACE指數(shù)進(jìn)行比較，PEARL評分在所有三個隊列中AUROC優(yōu)于ADO指數(shù)[0.67(95%CI:0.63～0.71)、0.64(95%CI:0.60～0.67)、0.58(95%CI:0.54～0.62) ]、BODEX指數(shù)[0.65(95%CI:0.61～0.69)、0.64(95%CI:0.60～0.68)、0.62(95%CI:0.58～0.66) ]、DOSE指數(shù)[0.63(95%CI:0.59～0.67)、0.59(95%CI:0.55～0.64)、0.61(95%CI:0.57～0.65) ]和LACE指數(shù)(0.65(95%CI:0.61 ～0.69)、0.61(95%CI:0.57～0.65)、0.65(95%CI:0.61～0.68) ]；在推導(dǎo)隊列和外部驗證隊列中優(yōu)于CODEX指數(shù)0.69(95%CI:0.65～0.73)、0.62(95%CI:0.58～0.66))，但在內(nèi)部驗證隊列類似于CODEX指數(shù)(其AUC為0.66)。因此PEARL評分具有較強(qiáng)的預(yù)測能力，但是該評分并未區(qū)分呼吸系統(tǒng)或非呼吸系統(tǒng)原因?qū)е碌脑偃朐?，尤其是區(qū)分心源性或肺源性，原因?qū)е碌脑偃朐夯蛘咚劳鍪桥R床一大挑戰(zhàn)[20,22]。

四、RACE量表

RACE評分量表是一種風(fēng)險分層模型，主要依據(jù)入院時的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征,包括年齡、性別、種族、收入情況(按四分位數(shù)進(jìn)行劃分)、醫(yī)保支付方式、住院時間及合并癥。研究主要終點為慢阻肺患者出院后 30 天內(nèi)再入院率(僅指因慢阻肺再次入院)和住院總死亡率，可以快速準(zhǔn)確地評估個體30天再入院的風(fēng)險，以便在指數(shù)入院期間實現(xiàn)早期干預(yù)和預(yù)防措施。該研究由Christine 等回顧性地收集來自美國國家住院數(shù)據(jù)庫(SID)4 個州(紐約州、加利福尼亞州、華盛頓州和佛羅里達(dá)州)、6年(2006年 ～2011年)間入院診斷為慢阻肺、年齡大于40 歲的患者。研究將紐約州和加利福尼亞州患者作為推導(dǎo)隊列(共339389名患者)，出院后30天內(nèi)因慢阻肺急性加重再次住院治療的總再入院率為7.54%；將華盛頓州和佛羅里達(dá)州患者作為驗證隊列(共258113名患者)，出院后30天內(nèi)因慢阻肺急性加重再次住院治療的總再入院率為6.70%；通過推導(dǎo)隊列的多變量分析，確定與慢阻肺30天再入院風(fēng)險增加相關(guān)的因素，包括40～64歲的患者(OR:1.17;95%CI:1.12～1.21)，男性(OR:1.16;95%CI:1.13～1.19)，非裔美國人(OR:1.11;95%CI:1.06～1.16)，第一收入四分位數(shù)(OR:1.10;95%CI:1.06～1.15)，第二收入四分位數(shù)(OR:1.06;95%CI:1.02～1.10)，醫(yī)療補(bǔ)助保險(OR 1.83;95%CI:1.73～1.93)，老年醫(yī)療保障保險(OR:1.45;95%CI：1.38～1.52)，貧血(OR:1.05;95%CI:1.02～1.09)，充血性心力衰竭(OR 1.06;95%CI:1.02～1.09)，抑郁(OR:1.18;95%CI:1.14～1.23)，藥物濫用(OR:1.17;95%CI:1.09～1.25)和精神病(OR:1.19;95%CI:1.13～1.25)，即RACE量表；然后將該量表應(yīng)用于衍生和驗證隊列中的患者，以評估RACE量表在預(yù)測患者再入院風(fēng)險方面的準(zhǔn)確性。結(jié)果顯示RACE量表可覆蓋92.3%的再入院率[23]。

五、LACE指數(shù)

LACE指數(shù)屬于病人計劃外再入院的風(fēng)險分層工具,可預(yù)測慢阻肺住院患者的30天再入院率，LACE指數(shù)包含住院日 (L) 、入院危急程度 (A) 、合并癥 (C) 及6個月內(nèi)急診就診次數(shù) (E) 4個方面內(nèi)容, 其評分越高提示病人出院后再入院的風(fēng)險越高。澳大利亞一項回顧性研究顯示，慢阻肺患者在30日、90日、180日和366日內(nèi)的再入院率分別為14.2%、23.9%、29.4%和34.0%。在慢阻肺指數(shù)住院期間4.0%患者在醫(yī)院死亡。慢阻肺指數(shù)住院的LACE指數(shù)平均分為9.8分，不同LACE變量與30天再入院風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)比值為住院日1.02(95%CI:0.94～1.10)、合并癥1.00 (95%CI:0.93-1.09)、6個月內(nèi)急診就診次數(shù)為1.25(95%CI:1.21～1.29)。ROC分析顯示曲線下面積或C～statistics為0.63 (95%CI:0.62～0.65)，表明LACE指數(shù)對30天再入院有中等的預(yù)測能力，其敏感性和特異性根據(jù)30天再入院的高風(fēng)險和低風(fēng)險患者的cut-off值而變化，當(dāng)使用LACE指數(shù)分值≧10分為cut-off值時靈敏度為0.63，特異性為0.56[24]。但是2013年在美國進(jìn)行的一項相對較小的研究，將LACE指數(shù)應(yīng)用于461名COPD患者，發(fā)現(xiàn)LACE指數(shù)分值≧13分與30天再入院無關(guān)(P=0.186)[25]。

六、HOSPITAL評分

HOSPITAL評分可預(yù)測再入院的高風(fēng)險隊列，評估潛在的可預(yù)防的30天再入院風(fēng)險。該評分確定了7預(yù)測變量，包括：出院時血紅蛋白水平(H)、從腫瘤科出院(O)、出院時鈉離子濃度(S)、指數(shù)入院時程序(P)、指數(shù)入院類型(IT，急診或非急診)、過去12個月入院次數(shù)(A)和指數(shù)住院日(L)；評分范圍從0到13分，評分越高意味著再入院的風(fēng)險越高。這些風(fēng)險進(jìn)一步分為三類：低風(fēng)險(最多4分)、中等風(fēng)險(5～6分)、高風(fēng)險(7分或更高)，大致相當(dāng)于潛在可預(yù)防的30天再入院風(fēng)險的5%、10%和20%。美國一項回顧性研究，納入特定病例共9181例，包括急性心肌梗死(AMI，n=767例)、慢性阻塞性肺疾病(COPD，n=1890例)、肺炎(n=3335例)、心力衰竭(HF，n=3189例), 總體30天潛在可預(yù)防的再入院率為13.6%，分別為12.7%、15.1%、11.3%、15.4%。在所有四個診斷中，HOSPITAL評分具有很好的準(zhǔn)確性(Brier評分=0.11)、良好的識別率[C-statistics=0.68;95%CI:0.66～0.70)]，校正效果很好(Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗P=0.77)；在各個診斷中，其準(zhǔn)確性和辨別力相似(Brier評分0.10～0.12; C-statistics為0.67～0.71)，但肺炎[0.10;0.68(0.65～0.71);P=0.76]和慢阻肺[0.12;0.71(0.67～0.74);P=0.81]的校準(zhǔn)優(yōu)于急性心肌梗死[0.11；0.67(0.61～0.72);P=0.16]或心力衰竭[0.12;0.68(0.65～0.70);P=0.17]。且預(yù)期和實際的再入院率在每個風(fēng)險亞組中非常相似：低風(fēng)險(預(yù)期為9.1%，實際為9.6%)，中等風(fēng)險(預(yù)期為11.3%，實際為11.0%)和高風(fēng)險(預(yù)期為18.0%，實際為18.1%)。一項大型國際多中心研究同樣證實HOSPITAL評分具有良好的判別能力和良好的校準(zhǔn)[C-statistics為0.72(95%CI:0.72～0.72)]，可用于預(yù)測30天潛在可避免再入院的風(fēng)險。丹麥的一項研究表明在確定有30天再入院風(fēng)險的患者HOSPITAL評分明顯優(yōu)于LACE指數(shù)(分別為0.661、0.648，P<0.001)[26-27]。

預(yù)測再入院風(fēng)險的相關(guān)生物標(biāo)志物

近年來有研究顯示，慢阻肺急性加重患者入院時血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)升高(定義為嗜酸性粒細(xì)胞絕對值≧200個細(xì)胞/μL和/或嗜酸性粒細(xì)胞百分比≧2%)與1年內(nèi)再入院風(fēng)險增加相關(guān)[OR:1.83;95%CI(1.16～2.89);P<0.01]，且第一次慢阻肺相關(guān)再入院的時間較短[HR;1.64;95%CI(1.14～2.36);P<0.01][28]。這一觀點在Li Qing等研究中亦得到證實[29]。我國一項研究證實，出院后1年隨訪結(jié)果顯示高血嗜酸性粒細(xì)胞組重度急性加重發(fā)生風(fēng)險更高[OR:2.67(1.10～6.46)，P=0.030]；且距發(fā)生下一次急性加重再入院的時間更短，COX回歸分析顯示[HR=1.57(1.02～2.40)，P=0.040][30]。

總結(jié)與展望

目前尚無專門的風(fēng)險預(yù)測工具可準(zhǔn)確識別慢阻肺患者的再入院風(fēng)險，上述各項評分在臨床中亦未得到廣泛應(yīng)用。鑒于各評分的優(yōu)缺點，聯(lián)合各項評分是否可以提高預(yù)測的準(zhǔn)確性仍有待進(jìn)一步的研究。因此，未來研發(fā)新的評估工具、尋找新的生物標(biāo)志物、聯(lián)合各項評分或聯(lián)合評分與生物標(biāo)志物、制訂更有效的預(yù)防和治療措施、多學(xué)科交叉合作，有助于識別高風(fēng)險患者并指導(dǎo)早期干預(yù)和治療，既可以提高醫(yī)療質(zhì)量、改善患者轉(zhuǎn)歸，同時減少再入院率、降低醫(yī)療費用。