孟偉玲 劉慶生 劉玉榮 楊坤

隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展及NICU的建立，早產(chǎn)兒死亡率逐年降低，且小于胎齡早產(chǎn)兒存活率越來越高。但胎齡越小，腦干呼吸控制中樞越發(fā)育不成熟，越容易出現(xiàn)呼吸暫停( apnea of prematurity，AOP)，頻繁AOP多需輔助通氣，嚴(yán)重者需實施有創(chuàng)輔助通氣，同時胎齡越小有創(chuàng)輔助通氣率越高[1]。AOP發(fā)作可導(dǎo)致低氧血癥、心動過緩、缺氧性腦損傷、呼吸衰竭、肺出血及增加腦室內(nèi)出血、腦積水和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的危險性，如果不及時進(jìn)行有效治療，可能導(dǎo)致一系列后遺癥，甚至猝死。目前AOP的治療包括給予納洛酮、氨茶堿等藥物治療及非藥物治療(無創(chuàng)輔助通氣及有創(chuàng)輔助通氣)，這些治療易出現(xiàn)一系列藥物不良反應(yīng)及呼吸機(jī)并發(fā)癥，延長病人上機(jī)時間、住院時間，增加住院費(fèi)用，影響早產(chǎn)兒預(yù)后[2-3]。大量國外研究表明，枸櫞酸咖啡因可以減少AOP發(fā)生頻率及復(fù)發(fā)率，早期使用咖啡因具有提前撤機(jī)，降低呼吸機(jī)參數(shù)的需求，縮短輔助通氣時間，提高氣管插管拔管成功率，改善拔管后的通氣模式，可明顯減少撤機(jī)后AOP的復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)[4-5]。在國外，枸櫞酸咖啡因已基本取代了氨茶堿在AOP中的應(yīng)用。2013 年10 月枸櫞酸咖啡因被引入國內(nèi)后，也開始逐漸取代氨茶堿。本文就我院早期咖啡因治療和氨茶堿聯(lián)合納絡(luò)酮治療的效果和安全性進(jìn)行回顧性分析，旨在為更好的治療早產(chǎn)兒AOP及改善輔助通氣探尋更好的治療方案?，F(xiàn)將研究結(jié)果報告如下。

資料與方法

一、研究對象

選取2016年10月至2017年10月我院收治的106名早產(chǎn)兒(胎齡小于37周且體重小于2500g)，且出生后發(fā)生AOP并進(jìn)行輔助通氣治療的作為觀察對象，采用隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和研究組。其中對照組早產(chǎn)兒53例，男早產(chǎn)兒38例，女早產(chǎn)兒15例，早產(chǎn)兒的平均孕周為(32.53±5.16)周，早產(chǎn)兒出生時的平均體重為(2154.04±303.07)g，輔助通氣方式；常頻輔助通氣、高頻通氣及經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣各為25、13、15例。研究組早產(chǎn)兒53例，男早產(chǎn)兒35例，女早產(chǎn)兒18例，早產(chǎn)兒的平均孕周為(32.21±4.76)周，早產(chǎn)兒出生時的平均體重為(2051.05±320.06)g，輔助通氣方式；常頻輔助通氣、高頻通氣及經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣各為27、12、14例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)出生1h內(nèi)在我院新生兒科接受救治早產(chǎn)兒；(2)符合早產(chǎn)兒AOP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)早產(chǎn)兒監(jiān)護(hù)人同意本次研究且早產(chǎn)兒的臨床資料完整；(4)入院后輔助通氣時間超過1d，包括常頻輔助通氣、高頻通氣及經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對治療過程中使用藥物過敏的早產(chǎn)兒；(2)由繼發(fā)性因素引起的呼吸暫?；純?，繼發(fā)性因素包括嚴(yán)重感染、顱內(nèi)出血等；(3)伴隨其他比較嚴(yán)重的畸形，如先天性心臟疾病或免疫性疾病等；(4)通氣1d內(nèi)死亡的早產(chǎn)兒。兩組患者一般資料比較無差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

二、用藥方法

對照組采用氨茶堿聯(lián)合納絡(luò)酮治療，而研究組則為枸櫞酸咖啡因治療，具體方法如下：對照組氨茶堿首劑負(fù)荷量 5mg/kg，12h 后給予維持量 2mg/kg，均 為每 12h 一次或每 8h 一次。研究組，首次靜脈注射咖啡因20mg/kg，之后每24h進(jìn)行一次，維持量為5～10mg/kg，每日一次。均至AOP連續(xù)4日未再發(fā)作或撤離呼吸機(jī)連續(xù)5日不需要?dú)獾勒龎和饣蛐Ｕg34周給予停藥。在兩組早產(chǎn)兒治療過程中，如果出現(xiàn)AOP頻繁的患兒，則給予使用輔助通氣，包括高頻通氣、經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣和經(jīng)鼻雙水平正壓通氣。兩組在治療期間時刻關(guān)注患兒的生命特征，對于患兒在治療過程中生命體征和外在環(huán)境發(fā)生的變化要及時進(jìn)行處理。

三、觀察指標(biāo)

觀察兩組早產(chǎn)兒AOP防治方面、輔助通氣方面的臨床治療效果以及不良事件發(fā)生情況。

(1)AOP防治方面：住院期間發(fā)作次數(shù)、消失時間、治療總有效率及撤機(jī)后AOP復(fù)發(fā)情況。

(2)在輔助通氣方面：再次輔助通氣、輔助通氣時間、撤機(jī)成功率及撤機(jī)時的胎齡。

(3)不良事件的發(fā)生情況，對兩組患兒進(jìn)行不良事件發(fā)生情況進(jìn)行記錄和分析，包括VAP(呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎)、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、動脈導(dǎo)管未閉(PDA)、壞死性小腸炎(NEC)、視網(wǎng)膜病變(ROP)。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、AOP防治方面

研究組AOP發(fā)生頻率、消失時間顯著低于對照組(P<0.05)，研究組AOP治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，研究組撤機(jī)后AOP復(fù)發(fā)率低于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05(見表1)。

二、輔助通氣方面

研究組再次輔助通氣率、撤機(jī)時胎齡和通氣時間均低于對照組，撤機(jī)成功率高于對照組，其差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 AOP發(fā)作次數(shù)、消失時間、臨床療效及撤機(jī)復(fù)發(fā)情況

表2 輔助通氣臨床情況

表3 不良事件發(fā)生情況比較[n(%)]

三、不良事件的發(fā)生情況

在不良事件發(fā)生情況上，研究組在BPD、PDA、NEC發(fā)生要遠(yuǎn)少于對照組(P<0.05)，研究組其不良事件要明顯少于對照組，P<0.05(見表3)。

討 論

早產(chǎn)兒由于呼吸中樞發(fā)育不成熟、呼吸系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)未完善，極易發(fā)生早產(chǎn)兒呼吸暫停(AOP)，早產(chǎn)兒AOP是目前新生兒重癥監(jiān)護(hù)中面臨的主要臨床問題之一。AOP通常定義為早產(chǎn)兒呼吸停止時間超過20s或超過10s并伴有心動過緩及低氧血癥的情況。已知胎齡大于36周的新生兒，很少發(fā)生原發(fā)性AOP，胎齡較低或出生質(zhì)量低于1000g新生兒，發(fā)生AOP率較高[6]。長時間反復(fù)的AOP可導(dǎo)致低氧血癥、缺氧性腦損傷、心動過緩、呼吸衰竭、肺出血、顱內(nèi)出血，增加腦積水和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的危險性，如果不及時進(jìn)行有效治療，可能導(dǎo)致一系列后遺癥，甚至引起死亡[7]。

除了對AOP進(jìn)行托背、彈足底等物理刺激和輔助通氣(包括常頻輔助通氣、高頻輔助通氣、經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣及經(jīng)鼻雙水平正壓通氣)等治療外，藥物治療也是控制AOP 的重要手段。早產(chǎn)兒AOP及輔助通氣治療的藥物氨茶堿、咖啡因都屬于甲基黃嘌呤藥物，這主要是因為甲基黃嘌呤藥物能夠?qū)ο佘账崾荏w進(jìn)行一定的作用，從而提高患兒的中樞神經(jīng)對于CO2的應(yīng)答機(jī)制的敏感性[8]；另外，甲基黃嘌呤藥物還能夠提高患兒膈肌的收縮幅度，對于患兒心臟的排出量和與氧結(jié)合能力，都有很好的改善效果[3]。藥物治療既往使用氨茶堿，但氨茶堿的治療量與中毒量相當(dāng)接近，容易出現(xiàn)毒副作用，不宜長時間使用[9]。而枸櫞酸咖啡因的作用機(jī)制與茶堿類相似，包括刺激呼吸中樞、阻斷腺苷受體和改善呼吸肌功能等,但相對于氨茶堿來說，枸櫞酸咖啡因增強(qiáng)膈肌收縮力的作用更明顯、腸道吸收率更高、藥物半衰期更長、使用安全劑量范圍更大，更能迅速的滲入腦脊液中，呼吸興奮作用更強(qiáng)，同時增強(qiáng)心臟輸出能力及改善氧合，利尿，能有效刺激呼吸中樞和神經(jīng)系統(tǒng)，且心動過速和喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)較少(如心率增快，血壓增高，喂養(yǎng)不耐受、多尿，水電解質(zhì)紊亂，PDB、PDA、NEC發(fā)生率等)，療效更可靠[10-11]。同時，咖啡因的使用越來越受到關(guān)注，它不僅能有效治療AOP，還有助于撤離呼吸機(jī)，減少BPD、PDA的發(fā)生，機(jī)械通氣早產(chǎn)兒越早給予咖啡因治療益處越大[12]。在本次研究中發(fā)現(xiàn)，研究組在BPD、PDA、NEC發(fā)生要遠(yuǎn)少于對照組(P<0.05)，研究組其不良事件要明顯少于對照組(P<0.05)。研究組在輔助通氣方面治療效果優(yōu)于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這可能與本次樣本容量較少有關(guān)。

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)枸櫞酸咖啡因?qū)τ谠绠a(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育具有一定的保護(hù)及促進(jìn)作用，因降低腦部發(fā)生缺血缺氧的可能，從而減少腦損傷的發(fā)生，改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，并可相應(yīng)減少ROP、BPD、NEC等的發(fā)生率，可明顯降低病死率，減少神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后(如腦癱及認(rèn)知延緩等)的發(fā)生率[13-15]。在早產(chǎn)兒AOP防治方面，枸櫞酸咖啡因已成為治療呼吸暫停的首選藥物[16-17]，可減少住院期間呼吸暫停頻率，提高呼吸暫停治療總體有效率及降低復(fù)發(fā)率，這與本次研究結(jié)果相一致，本次研究組AOP發(fā)生頻率、消失時間顯著低于對照組(P<0.05)，研究組AOP治療總有效率顯著高于對照組

(P<0.05)，研究組撤機(jī)后AOP復(fù)發(fā)率低于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，咖啡因可以減少早產(chǎn)兒AOP發(fā)作頻率、消失時間、撤機(jī)后呼吸暫停復(fù)發(fā)率，提高臨床治療總有效率。此外，咖啡因治療能改善早產(chǎn)兒對輔助通氣的需求，有助于早期拔管及撤離呼吸機(jī)，減少再插管及呼吸暫停的發(fā)生，不良反應(yīng)少。