周巧云 袁長紅 齊保龍

非傳染性疾病(Noncommunicable diseases, NCDs)包括慢性肺病、心臟病、中風(fēng)、癌癥和糖尿病在內(nèi)的非傳染性疾病每年導(dǎo)致3500萬人死亡，占世界死亡人數(shù)的近三分之二，慢性阻塞性肺疾病(chronic abstructive pulmonary disease，COPD)是一種主要的呼吸性非傳染性疾病，目前是全球第三大死因[1]。有報道稱慢阻肺是一種軀體心理疾病，氣道分泌的炎癥因子進入血液循環(huán)和全身性疾病，如心血管疾病，骨質(zhì)疏松癥，焦慮抑郁和代謝綜合征[2]。抑郁的高患病率引起了醫(yī)生的關(guān)注，抑郁在慢阻肺中并存，對慢阻肺患者的發(fā)病率和死亡率有顯著的不利影響，與慢阻肺的死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)[3]。具有高抑郁癥狀的慢阻肺患者在慢阻肺自然病程中也經(jīng)常比無抑郁癥狀的患者，更早經(jīng)歷首次住院，心理共病也與更差的肺功能，呼吸困難，患有慢阻肺和抑郁癥的患者比沒有抑郁癥的患者更有可能在疾病的早期經(jīng)歷更大的呼吸困難[4]。

據(jù)報道，年齡較小、女性、受教育程度較高、BMI較高、有吸煙史和呼吸困難的患者更易出現(xiàn)焦慮或抑郁癥狀[5]。慢阻肺抑郁的潛在機制可能是多因素的，可能包括生物學(xué)，疾病相關(guān)和社會因素[6]。慢阻肺中焦慮和抑郁的潛在機制越來越多的證據(jù)表明，情緒障礙-特別是抑郁癥-與慢阻肺之間的關(guān)系是雙向的，這意味著情緒障礙對慢阻肺的預(yù)后有不利影響，而慢阻肺增加了發(fā)展成抑郁的風(fēng)險[7]。進一步了解慢阻肺合并抑郁可能的發(fā)病機制和疾病進展的連續(xù)性，有利于早期識別和治療。本文就將對慢阻肺合并抑郁的病因方面進展進行相關(guān)綜述。

一、吸煙

吸煙是患肺癌或慢阻肺的最大危險因素之一，它以多種方式影響認(rèn)知，吸煙和抑郁作為慢阻肺嚴(yán)重程度的危險因素已經(jīng)得到多中心研究的證實。Atlantis等人進行的一項縱向研究表明，積極吸煙的慢阻肺患者的抑郁發(fā)生率明顯高于健康對照組[7]。首先，吸煙會導(dǎo)致機體的氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致氣道重塑和血流阻塞，從而造成肺功能損害，加重缺氧，影響腦細(xì)胞能量代謝，從而加重患者腦細(xì)胞損傷和抑郁癥狀[8]。其次，香煙煙霧含有許多神經(jīng)毒性成分，如鎘、一氧化氮和鉛等毒性物質(zhì)，香煙煙霧中的許多自由基具有神經(jīng)毒性[9]。吸煙還會增加慢阻肺患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的水平，包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)-a和C-反應(yīng)蛋白(CRP)等[10]，從而引起抑郁相關(guān)神經(jīng)病變。吸煙和抑郁癥的關(guān)聯(lián)是由于尼古丁依賴而不是吸煙指數(shù)。Ivan等人在研究指出，吸煙會增加慢阻肺的風(fēng)險和嚴(yán)重程度，使日常活動變得費力和緊張，并增加慢阻肺患者患抑郁癥的風(fēng)險。吸煙和抑郁有雙向的互動關(guān)系。抑郁的人更有可能吸煙，表現(xiàn)出更高的開始吸煙的風(fēng)險，并且發(fā)現(xiàn)戒煙更困難。相反，吸煙者更有可能抑郁，這可能是由于煙堿型乙酰膽堿受體的激活，或吸煙的直接炎癥效應(yīng)[11]。

二、炎癥機制

多項研究都表明免疫反應(yīng)和抑郁癥之間存在密切聯(lián)系。一項前瞻性研究通過測量外周細(xì)胞因子的水平來評估炎癥反應(yīng)[12]，發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者的抑郁癥狀可能與全身炎癥狀態(tài)有關(guān)，在慢阻肺和抑郁癥以及伴有抑郁癥狀的慢阻肺患者中IL-6水平明顯升高?，F(xiàn)有的研究揭示了IL-6與抑郁癥的關(guān)鍵方面(包括色氨酸分解代謝途徑、褪黑素、神經(jīng)進展以及更廣泛的中樞性炎癥)之間的聯(lián)系[13-14]。此外，最近有研究表明，轉(zhuǎn)導(dǎo)信號是IL-6在腦中致病性神經(jīng)炎和神經(jīng)退行性變作用的主導(dǎo)機制[15]。我們還發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-c(INF-c)和白細(xì)胞介素-2(IL-2)可能是與慢阻肺患者抑郁癥狀相關(guān)的炎癥因子。已經(jīng)觀察到，當(dāng)INF-c被給予人類時，會產(chǎn)生抑郁癥狀。INF-c通常會引起疲勞，不適，頭痛，食欲不振，體重減輕，虛弱，昏昏欲睡，注意力不集中。嚴(yán)重的嗜睡、記憶受損、反應(yīng)遲緩、注意力受損、厭食癥、缺乏興趣和易怒是大多數(shù)志愿者在接受低劑量IL-2后發(fā)現(xiàn)的癥狀[16]。一項研究分析了抑郁癥與慢阻肺的關(guān)系以及包括細(xì)胞因子等在內(nèi)的危險因素，結(jié)果表明，高血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平與慢阻肺患者抑郁發(fā)生率增加相關(guān)，血清CRP水平升高是慢阻肺相關(guān)抑郁的強危險因素[17]。

另外，腫瘤壞死因子-α(INF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)等多種炎性細(xì)胞因子均是研究炎癥與心理障礙之間潛在關(guān)系的活性生物標(biāo)志物[18]，可能也參與慢阻肺患者的抑郁發(fā)病機制。

三、免疫機制

因此，肺和全身免疫反應(yīng)的激活應(yīng)該被認(rèn)為是慢性炎癥發(fā)展和進展的一個似是而非的危險因素，并且這可以觸發(fā)其他與慢阻肺相關(guān)的病理，包括抑郁癥[23]。

四、缺氧及二氧化碳潴留

慢阻肺患者常合并是呼吸衰竭，血氣分析提示有低氧血癥及高碳酸血癥，當(dāng)機體處于缺氧及二氧化碳潴留時，肺血管會收縮，肺動脈高壓，可合心臟泵衰竭，心臟射血分?jǐn)?shù)降低，機體重要器官處于缺氧狀態(tài)，出現(xiàn)腦供血不足，腦實質(zhì)會出現(xiàn)缺血性病變，從而構(gòu)成了慢阻肺患者發(fā)生抑郁障礙的最根本機制。同時在慢阻肺患者中，已有研究表明，缺氧和/或高二氧化碳可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，并導(dǎo)致整個身體(包括肺、腦和肌肉)活性氧(ROS)的增加[24]。COPD與慢性低氧血癥有關(guān)，低動脈血氧飽和度已被證明與腦室周圍白質(zhì)病變有關(guān)，這些病變也存在于老年抑郁癥患者中。幾位學(xué)者調(diào)查了慢性低氧血癥與神經(jīng)心理功能的關(guān)系，并且慢性低氧血癥的后果包括認(rèn)知功能受損和抑郁。大多數(shù)關(guān)于低氧血癥和抑郁的研究來自睡眠呼吸暫停文獻(xiàn)，其中反復(fù)出現(xiàn)的夜間低氧血癥的主要后遺癥之一是抑郁情緒[25]。

五、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸

一些研究表明β-腎上腺素和膽堿能信號與抑郁有關(guān)，下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的激活在許多抑郁癥動物模型中都表現(xiàn)出來，下丘腦作為HPA軸的組成部分，是抑郁癥研究中經(jīng)常檢查的腦區(qū)之一。慢阻肺患者的心理困擾和應(yīng)激性生活事件可能會激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，釋放應(yīng)激素，這些激素，連同壓力誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放，啟動急性時相反應(yīng)，觸發(fā)氣道炎癥，可能導(dǎo)致急性惡化[26]。相反的，另有研究觀察到，細(xì)胞因子可通過對下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的作用對抑郁癥的相關(guān)機制產(chǎn)生影響[27]。

六、其他病因

長期使用類固醇的慢阻肺患者報告的抑郁程度高于未接受類固醇治療的患者[28]。全身皮質(zhì)類固醇治療慢性阻塞性肺病可能出現(xiàn)情緒問題，包括躁狂、抑郁、焦慮、驚恐障礙和譫妄[29-30]。糖皮質(zhì)激素的主要作用靶區(qū)是海馬，尤其是海馬糖皮質(zhì)激素受體，長期高濃度的糖皮質(zhì)激素對海馬產(chǎn)生明顯的毒性作用，造成海馬神經(jīng)細(xì)胞的死亡和加速神經(jīng)元的退化，導(dǎo)致HPA軸的反饋性降低，參與抑郁癥的發(fā)生機制[31]。另外，慢阻肺與抑郁癥的相互影響與遺傳基因有關(guān)，可能是通過相關(guān)基因，可能通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元投射和多巴胺能活動發(fā)揮作用[32]。

總 結(jié)

越來越多的證據(jù)表明，抑郁是慢阻肺的重要共病，可能會影響慢阻肺的各個方面，并可能存在雙向因果關(guān)系。慢阻肺合并抑郁的病因機制是復(fù)雜多因素的，還需要多中心研究來進一步探索。關(guān)于慢阻肺的負(fù)擔(dān)以及這些精神共病的相關(guān)性的研究很少，特別是在發(fā)展中國家，在這些國家，缺乏對老年人的社會支持機制，可能只會加劇問題[33]。因此在臨床工作中，應(yīng)該盡早發(fā)現(xiàn)慢阻肺合并抑郁可能。現(xiàn)代醫(yī)療模式逐漸向“生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式”轉(zhuǎn)變，因此，在治療患者身體疾病的同時，要重視患者心理及情緒的干預(yù)和治療，以期提高患者生活質(zhì)量。