王國威 石喆 張韻

伴隨社會人口老齡化步伐的加快以及生活方式的改變，腦卒中成為了繼腫瘤、心臟病、糖尿病等疾病之后又一種影響中老年人健康最普遍的疾病[1-2]，不僅可引起高致殘率的軀體功能障礙，還可引起認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，同時給家庭及社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。近年來觀察發(fā)現(xiàn)，在慢性病患者中越來越多的病人合并有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS)[4]，OSAS是一種在睡眠狀態(tài)中患者可持續(xù)反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停的慢性睡眠呼吸性疾病。發(fā)病時呼吸不停止，但呼吸強(qiáng)度及氣流量可下降至正常值一半以下并伴有血尿酸升高、血氧飽和度下降、結(jié)構(gòu)性睡眠紊亂、夜間常因憋氣和/或呼吸不暢導(dǎo)致憋醒、晨起頭昏、乏力以及記憶力下降等，嚴(yán)重者可誘發(fā)心腦血管等疾病的急性發(fā)作甚至猝死[5-6]。使得OSAS與慢性病的關(guān)系備受關(guān)注。研究表明OSAS不僅和心腦血管病密切相關(guān)，其早期還伴有腎功能損傷[7]，腎功能損傷反過來影響機(jī)體的代謝，導(dǎo)致OSAS其他系統(tǒng)并發(fā)癥加重。而目前臨床上對OSAS腎功能損害未得到足夠的重視。本研究主要探討OSAS導(dǎo)致腎功能損害的主要早期表現(xiàn)及可能存在的影響因素，加強(qiáng)臨床醫(yī)生對OSAS患者腎功能損害的重視，為指導(dǎo)臨床早期防治、改善患者預(yù)后提供科學(xué)依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

采用分層抽樣的方法，選取我院于2015年1月-2016年1月期間收治的100例阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有納入的OSAS患者均符合阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種急、慢性呼吸系統(tǒng)疾病的患者；腎臟疾病史的患者；合并高血壓、糖尿病及冠心病等疾病的患者；合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病的患者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的100例OSAS患者中，包括54例為男性，46例為女性，年齡為25～70歲，平均年齡(60.28±3.47)歲。呼吸睡眠監(jiān)測采用Alice 5多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(購自美國偉康公司)，每次對研究對象至少監(jiān)測7h。利用計算機(jī)軟件進(jìn)行自動分析后，再經(jīng)人工審查復(fù)核，記錄其每小時最低血氧飽和度(Lowest Oxygen Saturation，LSaO2)以及睡眠內(nèi)呼吸暫停低通氣指數(shù)次數(shù)(Apnea Hypopnea Index，AHI)，并根據(jù)AHI及LSaO2對患者的病情嚴(yán)重程度進(jìn)行分級[9]，其中輕度OSAS(5≤AHI<15次/h；85%≤LSaO2≤89%)患者20例，中度OSAS(15≤AHI<30次/h；80%≤LSaO2≤84%)患者49 例，重度OSAS(AHI≥30次/h；LSaO2<80%)患者31例。選取同期在我院進(jìn)行健康檢查的正常人作為對照(n=100)，其中，57 例男性，43 例女性，年齡28～75歲，平均(62.21±3.36)歲。兩組研究對象在性別、年齡及病史等方面無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05)，均衡性較好，具有可比性。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)且所有受試者均知情同意。

二、方法

檢測結(jié)束后，次日清晨空腹條件下抽取所有受試者靜脈血5 mL，經(jīng)離心機(jī)3 000 r/min，離心5min進(jìn)行分離，分別對其血清胱抑素(Cys-C)、血清肌酐(Scr)、血清尿素氮(BUN)及尿蛋白等生理生化指標(biāo)進(jìn)行檢測，BUN采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)方法檢測，采用酶動力學(xué)法對血肌酐進(jìn)行檢測及應(yīng)用膠體金法對Cys-C水平進(jìn)行檢測。留取受檢者的中段晨尿，應(yīng)用免疫比濁法檢測器尿白蛋白水平。購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司的檢測試劑、配套校準(zhǔn)及質(zhì)控品，P-800全自動生化分析儀(購自美國羅氏公司)。采用簡化的MDRD公式[10]對受試者的腎小球濾過率進(jìn)行計算：eGFR(mL·min-1·1.73m-2)=186.3×[SCr(g·L-1)]-1.154×(年齡(歲)]-0.203×[0.742(女性)]。

三、觀察指標(biāo)

統(tǒng)計分析對照組研究對象和OSAS組患者的BUN、Scr、尿蛋白/肌酐(ACR)、腎小球濾過率(eGFR)及血清胱抑素(Cys-C)等各項指標(biāo)之間的差異，同時比較不同程度OSAS患者各項指標(biāo)之間的變化。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、OSAS患者AHI及LSaO2變化 統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，不同程度OSAS組患者的AHI及LSaO2值均顯著高于健康對照組的受試者，P均<0.05(見表1)。

表1 不同病情程度OSAS患者睡眠呼吸參數(shù)AHI及LSaO2變化

注：與健康對照組比較，#P<0.05

二、 OSAS患者血清腎功能指標(biāo)水平變化

對健康受檢者和不同病情程度OSAS患者的各項腎功能指標(biāo)進(jìn)行分析比較，結(jié)果顯示：與健康對照組比較，輕、中及重度OSAS組患者血清BUN/Scr值及中、重度OSAS組血清BUN及Scr水平均顯著升高，P均<0.05。而輕度OSAS患者Cys-C、GFR 水平與健康對照組之間無顯著差異，P>0.05。OSAS各組間比較，重度OSAS組血清Scr水平顯著高于輕度OSAS組，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05。而中度OSAS組與輕、重度OSAS組之間無顯著差異，P>0.05。同時輕度OSAS患者Cys-C、GFR 水平優(yōu)于中度OSAS患者，優(yōu)于重度OSAS患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05(見表2)。

表2 OSAS 患者血清腎功能水平變化

注：與健康對照組比較，#P<0.05；與輕度OSAS組比較，*P<0.05；與中度OSAS組比較，▽P<0.05

三、OSAS腎功能損害的危險因素 在OSAS組中，分別以eGFR、Cys-C、BUN、Scr為因變量，各因素為自變量，采用Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：eGFR與年齡、BMI、AHI具有顯著負(fù)相關(guān)性(r=-0.364、-0.346、-0.321，P<0.001)，eGFR與LSaO2無相關(guān)性，P>0.05；Cys-C與AHI、BMI、體重及頸圍呈正相關(guān)(r=0.375、0.304、0.356、0.298，P<0.05)，與LSaO2呈負(fù)相關(guān)(r=-0.318，P<0.05)；BUN與體重及頸圍呈正相關(guān)(r=0.286、0.307，P<0.05)但與AHI、LSaO2無相關(guān)性，P>0.05；Scr與BMI及AHI呈正相關(guān)(r=0.293、0.453，P<0.01)，其與LSaO2無相關(guān)性，P>0.05(見表3)。

表3 OSAS組中eGFR、Cys-C、BUN、Scr與腎功能損害危險因素的Pearson相關(guān)性分析

四、OSAS組中eGFR、Cys-C、BUN、Scr分別與腎功能損害危險因素的多重線性回歸分析

分別以eGFR、Cys-C、Scr、BUN作為因變量，影響腎功能損害的相關(guān)危險因素為自變量，采用多重線性回歸進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果示：年齡、BMI及AHI為eGFR的危險因素(P均<0.05)；BM、AHI及LSaO2為Cys-C變化得危險因素(P均<0.05)；體重及頸圍為影響B(tài)UN水平的危險因素(P均<0.05)；BMI及AHI為影響Scr水平變化得危險因素，P均<0.05(見表4)。

表4 OSAS組中eGFR、Cys-C、BUN、Scr分別與腎功能損害危險因素的多重線性回歸分析

討 論

OSAS是臨床上常見的一種睡眠呼吸障礙性疾病，其主要臨床表現(xiàn)包括結(jié)構(gòu)性睡眠紊亂、白天昏睡、睡眠時打鼾并伴有呼吸暫停、夜間多尿或反復(fù)發(fā)生低氧血癥等[11]。有研究報道[12-13]，OSAS不僅是可誘發(fā)高血壓、腦卒中等心腦血管疾病，同時也是包括糖尿病在內(nèi)等全身多種疾患的獨立危險因素。而肥胖、老齡、酗酒及吸煙等是導(dǎo)致機(jī)體功能紊亂并發(fā)OSAS的誘發(fā)因素[14-15]。目前關(guān)于OSAS對高血壓、腦卒中等心腦血管系統(tǒng)及糖尿病等內(nèi)分泌系統(tǒng)的危害具有較多的研究，而對腎功能損害的研究鮮有報道。因此，本文旨在研究OSAS相關(guān)腎功能損害的早期表現(xiàn)及相關(guān)危險因素，為制定具體干預(yù)措施提供科學(xué)依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，OSAS組eGFR(estimated GFR，eGFR)顯著低于健康對照組(P<0.05)，進(jìn)一步提示OSAS可對機(jī)體的腎功能造成較為明顯的損害，且Adams等[16]研究結(jié)果與本研究結(jié)果吻合。不同程度OSAS組患者eGFR比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)：eGFR水平與OSAS的病情程度呈負(fù)相關(guān)，及OSAS病情越重，eGFR水平越低，進(jìn)而提示腎功能損害也隨之加重。通過相關(guān)性分析顯示，eGFR隨年齡、BMI、AHI的增加而逐漸降低，推測這可能與隨著AHI升高，OSAS患者的病情加重，加劇了患者慢性間歇性低氧狀態(tài)，并伴隨著缺血再灌注損傷，從而增加了機(jī)體活性氧的產(chǎn)生，啟動了炎癥級聯(lián)反應(yīng)以及導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能失調(diào)、血管完整性破壞等病理生理改變，而腎臟組織對低氧及內(nèi)皮功能損傷較為敏感有關(guān)[17]，從而使得eGFR可能因上述原因而發(fā)生改變。另外，隨著年齡的增長，機(jī)體能量消耗減少，體脂率逐漸增加，加重了腎臟的代謝負(fù)擔(dān)，也可導(dǎo)致腎小球濾過率降低。由于eGFR是判斷腎功能正常與否的最主要檢測指標(biāo)，其可準(zhǔn)確反映腎臟將血漿中某種物質(zhì)清除出體外的能力[17-18]。因此，eGFR是判斷OSAS患者腎功能損害的早期檢測指標(biāo)。同時，結(jié)果還顯示，OSAS組Cys-C顯著高于健康對照組(P<0.05)，對不同程度OSAS患者間CysC濃度差異進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：隨著OSAS病情程度的加重Cys-C濃度也逐漸升高。Cys-C是一種相對分子量很大的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其僅經(jīng)腎小球濾過而被清除，且在體內(nèi)濃度很恒定，不易受性別、年齡、機(jī)體炎癥、藥物等因素的影響[14,19]。另外，Cys-C的濃度主要由eGFR決定，而Cys-C在評價eGFR時，其敏感性和特異性均在90%以上，表明Cys-C能更迅速地反映出eGFR的變化[20-21]，因此，Cys-C水平從一定程度上可反映患者早期腎損傷情況。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Cys-C與AHI呈正相關(guān)，LSaO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。與相關(guān)研究結(jié)果一致[14,22]，說明OSAS患者的腎功能損害與AHI及夜間低氧血癥有關(guān)。高AHI的OSAS患者夜間睡眠質(zhì)量、睡眠時間均不夠理想，表現(xiàn)為睡眠時打鼾并伴有呼吸表淺和呼吸暫停、夜間多尿或反復(fù)發(fā)生低氧血癥，而紊亂的睡眠結(jié)構(gòu)可嚴(yán)重影響多種內(nèi)分泌激素的分泌水平及節(jié)律，導(dǎo)致腎靜脈壓力升高，繼而造成腎功能損傷。另外，OSAS紊亂的睡眠結(jié)構(gòu)造成的間歇性缺氧是引起患者腎臟損害最主要的病理機(jī)制，而間歇性缺氧通過激惹機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起機(jī)體內(nèi)皮功能紊亂、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激進(jìn)而造成腎臟發(fā)生損害[23]。Sakaguchi等[24]研究顯示，超過一半以上的OSAS患者可發(fā)生夜間低氧(中重度低氧者占比超過1/5)，而中、重度低氧組患者Cys-C的下降程度是輕度低氧組患者的3～4倍，進(jìn)一步表明夜間LSaO2也可作為預(yù)測腎功能下降指標(biāo)。

由上可知本研究OSAS患者存在腎功能損害，且隨著OSAS病情程度的加重而加重。OSAS患者的腎臟損傷過程緩慢，且機(jī)制尚不明確，但有研究[14]顯示，OSAS患者的Scr水平升高，且Scr水平與AHI相關(guān)。相關(guān)性分析顯示，Scr水平與AHI呈正相關(guān)，與LSaO2呈負(fù)相關(guān)，這可能與OSAS可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生不同程度的蛋白尿有關(guān)。同時由于OSAS患者在夜間經(jīng)常出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫停，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)慢性間歇性缺氧，阻礙腎臟對Scr的代謝清除，進(jìn)而增加了Scr水平。本研究中，與健康對照組相比，中、重度OSAS組Scr水平顯著升高(P<0.05)，盡管其總體水平上尚未達(dá)到腎臟受損標(biāo)志，且Scr易受性別、年齡、運動及飲食等相關(guān)因素的影響，且由于腎臟代償能力較強(qiáng)，這些因素均可使Scr水平在腎臟損害早期處于正常范圍。但Scr的高濃度在預(yù)測OSAS患者存在早期腎功能損害方面仍具有重要參考價值。雖然本研究發(fā)現(xiàn)OSAS組患者BUN與健康對照組之間存在統(tǒng)計學(xué)差異。但BUN與AHI、LSaO2無相關(guān)性。推測可能由于BUN是人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物，且腎臟為其主要排泄器官，BUN經(jīng)腎小球濾過后可被腎小管各段重吸收，導(dǎo)致BUN在腎功能損害早期仍可處于正常范圍，同時BUN的濃度只有在eGRF下降到正常值的一半以下時才開始升高[25]。因此在OSAS患者出現(xiàn)早期腎臟損害時，BUN的敏感性較差。

綜上所述，OSAS患者因長期處于夜間低氧血狀態(tài)，導(dǎo)致腎小球濾過率、胱抑素C、血肌酐及尿素氮濃度的增高，引起腎功能的損害。因此，對OSAS 患者應(yīng)及時檢測eGFR、Cys-C及血肌酐等腎功能指標(biāo)，并積極采取針對性治療，防止腎功能損害的進(jìn)一步惡化。