周敏，熊欣，王烜，程奇珍

江西省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術(shù)研究中心，南昌 330029

復(fù)方氨基酸注射液（18AA）是含有多種氨基酸的腸外營(yíng)養(yǎng)制劑，屬于營(yíng)養(yǎng)用氨基酸注射液［1］，包含8種必須和10種非必須氨基酸，2012年被列為國(guó)家基本藥物。該品種臨床上應(yīng)用廣泛，常用于創(chuàng)傷、燒傷、術(shù)后患者蛋白質(zhì)及營(yíng)養(yǎng)缺乏，改善腸道功能失調(diào)引起的蛋白質(zhì)消化和吸收障礙，蛋白質(zhì)合成紊亂，治療肝昏迷，提供慢性、消耗性疾病、惡性腫瘤及體質(zhì)虛弱不能正常進(jìn)食或超高代謝、病情危重患者的靜脈營(yíng)養(yǎng)。

該品種最早由廣州僑光制藥廠于20世紀(jì)90年代初研制，采用日本進(jìn)口氨基酸原料，以異亮氨酸等18種氨基酸與山梨醇配制而成的滅菌水溶液，目前該品種在我國(guó)均采用國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的氨基酸原料生產(chǎn)該制劑。在市售復(fù)方氨基酸注射液類中，獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)文號(hào)共計(jì)121個(gè)，共有62家生產(chǎn)企業(yè)。包裝有玻璃瓶與非PVC軟袋包裝，共三個(gè)規(guī)格：250 mL∶30 g（總氨基酸）、250 mL∶12.5 g（總氨基酸）、500 mL∶25 g（總氨基酸）。

本次研究共涉及市售的6家生產(chǎn)企業(yè)，29批次樣品，兩個(gè)規(guī)格：250 mL∶12.5 g（總氨基酸）28批次、500 mL∶25 g（總氨基酸）1批次。

1 現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)

復(fù)方氨基酸注射液（18AA）標(biāo)準(zhǔn)收載于中國(guó)藥典2015年版二部，國(guó)外無(wú)收載。標(biāo)準(zhǔn)包括主要性狀、檢查項(xiàng)與含量測(cè)定，根據(jù)現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，但結(jié)果差異較大（詳見(jiàn)表1）。結(jié)果提示可能存在以下的問(wèn)題需進(jìn)一步分析與研究。

1.1 顏色不同批次間注射液顏色差異較明顯，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定為無(wú)色至微黃色，而不同生產(chǎn)廠家不同批次注射液顏色呈現(xiàn)不同程度的黃色。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為無(wú)色至微黃色，顏色差異雖然可以直接反映游離氨基酸氧化程度，但主觀判定顏色差異極大。變色原因主要與注射液中色氨酸有關(guān)［2,3］。色氨酸生產(chǎn)使用的合成法和酶法均以吲哚為原料，但在分離純化過(guò)程中吲哚和色氨酸不易分離，由于吲哚環(huán)容易發(fā)生氧化反應(yīng)［4］，這種氧化反應(yīng)屬自氧化反應(yīng)，是個(gè)很緩慢的過(guò)程，影響的因素較多：氧氣、重金屬離子、pH、光照、加熱均會(huì)加速氧化反應(yīng)。同時(shí)，注射液中可能存在的微量金屬離子，也可能對(duì)顏色產(chǎn)生影響。

表1 復(fù)方氨基酸注射液（18AA）檢驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

1.2 抗氧劑目前標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)亞硫酸氫鈉的質(zhì)量控制還較為寬泛，僅規(guī)定不得過(guò)標(biāo)示量的110.0%。標(biāo)準(zhǔn)中5%規(guī)格含亞硫酸氫鈉為0.04%或0.05%，本次抽驗(yàn)樣品亞硫酸氫鈉標(biāo)示量均為0.05%。測(cè)定結(jié)果在37.9%～108.4%，不同廠家不同批次亞硫酸氫鈉含量差異非常大，分析原因與藥品生產(chǎn)工藝及貯藏環(huán)境有關(guān)。抗氧劑的含量差異與注射液顏色、氨基酸含量均存在一定相關(guān)性。

微量亞硫酸鹽能延長(zhǎng)活化凝血酶原時(shí)間，阻礙尿激酶溶纖蛋白活性，個(gè)別患者在幾分鐘內(nèi)即可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，亞硫酸氫鈉的慢性毒性研究發(fā)現(xiàn)0.05%以下劑量無(wú)中毒癥狀，0.1%以上抑制生產(chǎn)［5］。目前我國(guó)藥監(jiān)部門推薦氨基酸輸液中亞硫酸鈉日限量小于0.1%，而部分國(guó)家控制在0.02%，一些歐美國(guó)家已正式要求藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品說(shuō)明書中標(biāo)識(shí)添加的抗氧化劑含量及其不良反應(yīng)。美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的復(fù)方氨基酸注射液幾乎不含亞硫酸鹽，愛(ài)爾蘭已停止含亞硫酸鹽的復(fù)方氨基酸注射液在臨床上應(yīng)用［6-8］。所以對(duì)該品種抗氧劑的整體評(píng)估分析是極為必要的。

1.3 氨基酸含量不同企業(yè)藥品中氨基酸標(biāo)示含量差異較大，在80%～110%之間，含量均值約90%左右，雖均符合規(guī)定，但部分企業(yè)含量整體偏低，位于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定下限。同時(shí)，氨基酸含量偏低批次較其他批次注射液顏色（微黃色）更深，提示含量與注射液顏色存在一定相關(guān)性，也提示部分企業(yè)可能存在低限投料的問(wèn)題。

1.4 其他檢查項(xiàng)不同企業(yè)間pH與透光率差異較小，滲透壓差異較大。滲透壓大小與氨基酸含量呈正相關(guān)。這些因素均可能影響注射液的穩(wěn)定性，同時(shí)也可能影響不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2 說(shuō)明書及外包裝

2.1 說(shuō)明書通過(guò)比較企業(yè)藥品說(shuō)明書發(fā)現(xiàn)，不同企業(yè)所附說(shuō)明書內(nèi)容存在差異及不規(guī)范的地方，提示需進(jìn)一步規(guī)范該品種說(shuō)明書。同時(shí)根據(jù)總局關(guān)于修訂復(fù)方氨基酸注射液（18AA）及同類制劑說(shuō)明書的公告［9］，在不良反應(yīng)項(xiàng)，較多企業(yè)說(shuō)明書不合規(guī)范：（1）藥典標(biāo)準(zhǔn)中類別為：氨基酸類藥。一家企業(yè)藥品在說(shuō)明書中描述為“低蛋白血癥”，在用法用量中注明了兒童用法用量“兒童35～50 mL/kg”，而其他企業(yè)均未注明。（2）注意事項(xiàng)中，三家企業(yè)藥品均注明“遇冷可能出現(xiàn)結(jié)晶，可將藥液加熱到60 ℃，緩慢搖動(dòng)使結(jié)晶完全溶解后再用”，而其他企業(yè)藥品未注明。（3）規(guī)格描述：一家企業(yè)未按藥典規(guī)范描述。（4）貯藏項(xiàng)：藥典中為“密閉保存”，一家企業(yè)為“密閉保存（10 ℃～30 ℃）”，描述不規(guī)范。（5）滲透壓摩爾濃度：僅一家說(shuō)明書中標(biāo)明。（6）不良反應(yīng)項(xiàng)：僅一家說(shuō)明書注明“由于含有抗氧化劑焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉，因此可能會(huì)誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)（尤其哮喘病人），表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等，嚴(yán)重者可發(fā)生過(guò)敏性休克，如發(fā)生應(yīng)立即停藥。其他：心悸、面部潮紅、多汗等。本品為高滲溶液，從周圍靜脈輸注或滴注速度過(guò)快時(shí)，有可能導(dǎo)致血栓性靜脈炎和注射部位疼痛。過(guò)量或快速輸注可能引起代謝性酸中毒，可影響肝及腎功能”，而其他企業(yè)未提及。

2.2 包裝材料不同企業(yè)藥品玻璃容器材質(zhì)差異較大，樣品外包裝目測(cè)顏色明顯不一致：無(wú)色至黃色至綠色不等，包裝材料并未得到有效的質(zhì)量控制。顏色的差異，提示容器材質(zhì)中含有金屬離子差異可能較大，金屬離子可催化氨基酸的氧化過(guò)程［10］，對(duì)游離氨基酸穩(wěn)定性與注射液透光率均有影響，需進(jìn)一步進(jìn)行包材相容性和遷移性研究。同時(shí)，該品種有部分企業(yè)采用非PVC薄膜包裝，與玻璃瓶相比是否更具備安全性與穩(wěn)定性，不同材質(zhì)包裝對(duì)該品種影響差異亟需進(jìn)一步研究。

3 現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)缺失部分

3.1 鋁元素該品種是腸外營(yíng)養(yǎng)液，研究表明鋁存在于多種腸外營(yíng)養(yǎng)液中。腸外營(yíng)養(yǎng)液中的鋁毒性是因使用含鋁的腸外營(yíng)養(yǎng)成分，最終造成鋁在人體內(nèi)蓄積引起的。有研究發(fā)現(xiàn)含鋁腸外營(yíng)養(yǎng)液會(huì)引起早產(chǎn)兒神經(jīng)損傷，同時(shí)對(duì)長(zhǎng)期注射含鋁營(yíng)養(yǎng)液發(fā)生骨軟化的病人研究發(fā)現(xiàn)，患者血清甲狀旁腺激素濃度異常低，尿鈣增多，說(shuō)明血清鋁升高，抑制甲狀旁腺的作用，鋁沉積在類骨質(zhì)中，置換出鈣，從而引起骨丟失與軟化。對(duì)于新生兒和兒童患者，因?yàn)槠淠I功能未發(fā)育成熟，更容易引起鋁的蓄積與中毒。將新生兒暴露在高濃度的鋁環(huán)境下，可能引起神經(jīng)功能缺損，組織沉淀和骨軟化［11］。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，參考美國(guó)藥典限度值（25 μg/L）判斷，超過(guò)50%的復(fù)方氨基酸注射液樣品高于該限度［12］，說(shuō)明目前氨基酸注射液存在鋁含量偏高的問(wèn)題，應(yīng)引起高度重視。

3.2 重金屬及其他金屬離子注射液中重金屬的蓄積關(guān)系到安全性用藥，同時(shí)，可能加速注射液中游離氨基酸的氧化，從而降低注射液的穩(wěn)定性。部分企業(yè)在生產(chǎn)中使用的活性炭，可能引入鋅離子，可能影響藥品酸堿度與澄清度。包材中可能引入的鈣離子、鐵離子等，亦可能影響注射液中氨基酸的穩(wěn)定性。

3.3 鹽酸鹽與醋酸鹽注射液中存在的游離氯離子與醋酸根離子對(duì)血管存在刺激性，目前已報(bào)道的較多不良反應(yīng)為靜脈炎，與注射液中存在的酸根有相關(guān)性，但現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)中均未有控制。

4 結(jié)論

該品種在臨床上使用廣泛，現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)對(duì)該品種質(zhì)量總體上能起到監(jiān)管作用，但仍存在缺失項(xiàng)，使該品種用藥安全存在隱患。同時(shí)對(duì)不同生產(chǎn)企業(yè)來(lái)源不同批次復(fù)方氨基酸注射液進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估后，發(fā)現(xiàn)差異較大，建議設(shè)置更合理的閾值。各企業(yè)藥品說(shuō)明書存在不同程度不規(guī)范的地方，對(duì)于安全用藥也造成了隱患。以上均提示應(yīng)完善該品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)質(zhì)量監(jiān)控，并提示企業(yè)改善工藝處方，提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量與用藥安全。