張 博綜述，姜雅秋審校

0 引 言

葡萄糖是細胞新陳代謝所需能量的主要來源。機體各組織細胞活動所需的能量大部分來自葡萄糖，故血糖必須保持在一定水平。如果葡萄糖穩(wěn)態(tài)遭到破壞，機體會出現(xiàn)高血糖或低血糖狀態(tài)。機體高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致心血管疾病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病等發(fā)病風(fēng)險增加，而低血糖狀態(tài)可導(dǎo)致驚厥、意識喪失、昏迷，嚴重者甚至死亡。正常機體血糖水平保持相對恒定與神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)對血糖水平的調(diào)節(jié)主要通過下丘腦和自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)胰島素、胰高血糖素、腎上腺素等相關(guān)激素的分泌。下丘腦-垂體-甲狀腺(hypothalamus-pituitary-thyroid，HPT)軸主要通過調(diào)節(jié)甲狀腺激素的生成和分泌進而調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，也可以通過促甲狀腺激素的直接作用、交感神經(jīng)通路、甲狀腺激素受體α(Thyroid hormone receptor α, THRA)-依賴途徑等調(diào)節(jié)血糖代謝。同時，在臨床工作及科學(xué)研究中常常發(fā)現(xiàn)糖代謝異常過程中出現(xiàn)甲狀腺功能障礙及調(diào)節(jié)異常。葡萄糖對HPT軸的影響目前仍存在爭議，本文試結(jié)合文獻就葡萄糖對HPT軸的影響作一綜述。

1 HPT軸概述

HPT軸調(diào)節(jié)甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)的合成與分泌。下丘腦促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin releasing hormone，TRH)刺激垂體促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)的合成和分泌，TSH作用于甲狀腺以刺激甲狀腺激素的生物合成和分泌。甲狀腺素(Thyroxine，T4)和三碘甲狀腺原氨酸(Triiodothyronine，T3)通過負反饋調(diào)節(jié)TRH和TSH的分泌，以維持HPT軸的主要激素的生理水平。循環(huán)中甲狀腺激素水平降低導(dǎo)致TRH和TSH生成增加，反之，循環(huán)中甲狀腺激素過量時TRH和TSH生成減少。甲狀腺激素對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、線性生長、能量代謝和產(chǎn)熱有著至關(guān)重要的作用。同時也調(diào)節(jié)了肝的營養(yǎng)物質(zhì)代謝、體液平衡和心血管系統(tǒng)。

HPT軸主要通過調(diào)節(jié)甲狀腺激素的生成和分泌進而調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。TH可以促進小腸黏膜對糖的吸收、肝糖元分解、促進外周組織對糖的利用升高血糖。TH主要通過PI3K/ERK通路或直接誘導(dǎo)HIF-1α，HIF-1α靶基因包括葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1、磷酸果糖激酶和單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白4，它們分別通過控制葡萄糖攝取、糖酵解和乳酸鹽轉(zhuǎn)運來調(diào)節(jié)細胞葡萄糖代謝[1]。

最近的研究表明，TSH可以通過與甲狀腺激素?zé)o關(guān)的機制直接調(diào)節(jié)血糖代謝。循環(huán)TSH水平與HbA1c呈正相關(guān)。IL-18可能是誘發(fā)甲狀腺功能亢進癥胰島素抵抗的重要因素[2]。甲狀腺激素可以通過從下丘腦室旁核(paraventricular Nucleus，PVH)到肝的交感神經(jīng)通路直接調(diào)節(jié)肝葡萄糖生成和胰島素敏感性。由于甲狀腺激素受體在PVH中大量表達，T3可以直接作用于這些受體，促進肝葡萄糖生成[3]。T3還可以通過THRA-依賴途徑直接增加胰島β細胞團。β細胞的胰島素分泌可能受到截短型線粒體T3受體p43的控制。甲狀腺激素與胰島素抵抗之間的關(guān)系仍存在爭議[4]。

2 血糖對HPT軸的影響

在臨床及科學(xué)研究中常發(fā)現(xiàn)糖代謝異常往往合并甲狀腺功能異常。健康A(chǔ)BC研究顯示(亞臨床和臨床)甲狀腺功能減退與基線空腹血糖水平升高呈正相關(guān)[5]。在糖尿病患者中觀察到HPT軸受損，T3和T4水平降低。在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中觀察到了T3、T4水平的降低，TSH水平不變或升高。在人及大鼠的胰島素鉗夾誘導(dǎo)低血糖實驗中觀察到HTP軸受抑制，T3、T4分泌減少，TSH及TRH表達受抑制。

2.1 高血糖對HPT軸的影響

2.1.1 高血糖對甲狀腺超微結(jié)構(gòu)及甲狀腺激素水平的影響動物研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠甲狀腺濾泡上皮細胞呈扁平狀、微絨毛缺失、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張等，這些超微結(jié)構(gòu)改變可導(dǎo)致細胞從濾泡腔中重吸收碘化甲狀腺球蛋白、甲狀腺過氧化物酶催化碘以及酪氨酸碘化和碘化酪氨酸偶聯(lián)的能力減弱，繼而造成甲狀腺激素合成和釋放功能低下[6]。這表明甲狀腺組織同樣是高糖損傷的靶器官，而這種高糖毒性可能與甲狀腺終末糖基化產(chǎn)物及其受體高表達有關(guān)[7]。

高血糖狀態(tài)下甲狀腺功能多表現(xiàn)為T3、T4合成和釋放減少。在糖尿病大鼠中發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素tT4、fT4、tT3以及腺苷酸環(huán)化酶明顯減少，這種改變可能與高血糖時外周組織5-脫碘酶活性下降，同時增加相反內(nèi)環(huán)脫碘的合成有關(guān)[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者TNF-α、IL-1、IL-6水平較正常人明顯升高，而上述物質(zhì)可阻斷TSH釋放并抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶mRNA合成，導(dǎo)致rT3、T3生成減少[9]。另外，高血糖可促進機體應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生過量的多巴胺，導(dǎo)致垂體功能障礙，進一步導(dǎo)致TSH、T3含量減少[10]。

2.1.2 高血糖對TSH和TRH的影響及分子機制高血糖所致HPT軸受損可使TRH分泌減少，而對TSH的影響尚存在爭議[11]。在化學(xué)誘導(dǎo)的糖尿病動物模型中，下丘腦和血漿TRH、垂體和血漿TSH以及TSH分泌率均降低。但甲狀腺功能減退的糖尿病患者常出現(xiàn)TSH水平升高的自身免疫性甲狀腺炎[12]。其原因可能與大多數(shù)動物研究采用大劑量STZ誘導(dǎo)糖尿病模型有關(guān)，這模型的特征是胰島素絕對缺乏和嚴重高血糖。這些因素可導(dǎo)致HPT軸功能障礙和甲狀腺激素、TSH水平明顯降低。而在糖尿病患者中甲狀腺激素水平?jīng)]有迅速降低，TSH水平保持不變或增加[13]。急性糖尿病早期甲狀腺激素水平降低的主要原因是由于垂體TSH分泌減弱[14]。TSH分泌減少可歸因于下丘腦TRH分泌神經(jīng)元異常、促甲狀腺激素對TRH敏感性降低、垂體和下丘腦中Ⅱ型5′-脫碘酶活性改變、TSH基因表達減少等[15-17]。此外，垂體促性腺激素對TRH的敏感性降低，通過減少TRH誘導(dǎo)的TSH水平增加，降低糖尿病患者甲狀腺激素水平。通過口服葡萄糖可抑制正常受試者TSH對TRH應(yīng)答性。研究表明，葡萄糖的這種抑制作用是由下丘腦生長抑素增加所介導(dǎo)的[18]。生長抑素是HPT軸最重要的調(diào)節(jié)因子之一，可抑制TRH和TSH分泌[19]。由于生長抑素和胰島素信號系統(tǒng)在功能上有聯(lián)系，腦內(nèi)胰島素水平增加可直接影響生長抑素水平，從而調(diào)節(jié)生長抑素對TSH生成的影響[20]。

早在1995年有學(xué)者就等提出，腦內(nèi)胰島素可能通過抑制下丘腦室旁核神經(jīng)肽Y釋放而促進TRH分泌[21]。而側(cè)腦室注射胰島素則可抑制神經(jīng)肽Y基因表達[22]。瘦素可直接作用于促進TRH產(chǎn)生神經(jīng)元上的瘦素受體，或間接激活腦黑素皮質(zhì)素系統(tǒng)，增加親阿黑皮素神經(jīng)元釋放α黑素細胞刺激素，刺激TRH分泌[23]。在外周脂肪組織產(chǎn)生的瘦素在下丘腦室旁核上提供反饋信號，刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3磷酸化，可直接刺激TRH表達[24]。

有研究發(fā)現(xiàn)，高血糖可顯著增加GK大鼠腎和心臟組織甲狀腺激素結(jié)合蛋白表達，并且其表達隨著鼠齡和血糖水平的增加而增加。THBP的主要功能是細胞內(nèi)甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運，其可能參與甲狀腺疾病和糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生[25]。

甲狀腺激素通過PI3K/ERK途徑或直接途徑誘導(dǎo)HIF-1α。HIF-1α靶基因包括葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1、磷酸果糖激酶和單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白4，還可誘導(dǎo)D3基因表達，導(dǎo)致T3生成減少和rT3生成增加[26]。

2.2 低血糖對HPT軸的影響

2.2.1 低血糖對甲狀腺細胞超微結(jié)構(gòu)及甲狀腺激素的影響低血糖作為一種急性代謝性應(yīng)激，其對甲狀腺超微結(jié)構(gòu)的影響尚不明確。但有學(xué)者觀察了其他急性應(yīng)激對甲狀腺細胞結(jié)構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)急性應(yīng)激后大鼠甲狀腺的病理過程可分為3期，即功能亢進期、功能衰竭期和功能恢復(fù)期[27]。在功能亢進期，甲狀腺濾泡細胞排出大量分泌顆粒，細胞破裂，甲狀腺激素短時間內(nèi)大量釋放入血；繼之出現(xiàn)功能衰竭期，甲狀腺濾泡膠質(zhì)稀薄，濾泡萎縮，溶酶體增多；功能衰竭后反饋刺激丘腦和垂體釋放TSH，刺激甲狀腺濾泡細胞修復(fù)，濾泡上皮基本恢復(fù),粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)豐富,并有分泌顆粒和致密顆粒合成。

低血糖狀態(tài)下，機體通過抑制甲狀腺激素來降低代謝率，并通過快速抑制T3、T4水平來儲存能量[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，低血糖(3.2 mmol/L)可急劇降低垂體TSH釋放，但不會引起fT3、fT4水平變化[28]。此外，低血糖應(yīng)激能延長對垂體-甲狀腺軸分泌活性的抑制作用，持續(xù)較長時間的低血糖(低于3.0 mmol/L)可引起fT3水平和fT3/fT4比率明顯降低。低血糖除了通過減少T4向T3的轉(zhuǎn)化而對垂體或下丘腦部位的抑制性影響外，還會急劇影響外周甲狀腺激素代謝。

2.2.2 低血糖對TSH和TRH的影響及分子機制當(dāng)血糖降低后，機體有自我調(diào)節(jié)機制，可刺激腎上腺素分泌，促進糖原分解，使血糖回升達到正常水平。在下丘腦內(nèi)響應(yīng)血糖水平變化的關(guān)鍵區(qū)域是包含腹內(nèi)側(cè)核和弓狀核的腹內(nèi)側(cè)下丘腦[29]。葡萄糖、代謝底物及其轉(zhuǎn)運蛋白以及神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)可改變腹內(nèi)側(cè)下丘腦中葡萄糖傳感神經(jīng)元的放電速率，并監(jiān)測能量狀態(tài)以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而引發(fā)適當(dāng)?shù)姆凑{(diào)控反應(yīng)。在生理條件下，這些機制可使血糖水平保持相對恒定。但低血糖可導(dǎo)致大腦內(nèi)適應(yīng)性減弱反調(diào)節(jié)反應(yīng)[30]，通過誘發(fā)急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)能量缺乏影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)能量平衡。低血糖引起的垂體-甲狀腺軸活動變化，主要表現(xiàn)為迅速減少的TSH水平[31]。在饑餓狀態(tài)下，盡管垂體和肝T3減少，但下丘腦D2活性逐漸增加，導(dǎo)致來自弓形核的促食蛋白神經(jīng)肽Y和刺鼠基因相關(guān)蛋白增加。因此，盡管禁食相關(guān)的外周TSH水平降低，但在禁食期間下丘腦內(nèi)T3局部升高仍然存在，導(dǎo)致食欲增加，反過來又作用于室旁核以減少TRH產(chǎn)生。這被認為是盡管血清T4水平降低，但血清TSH水平仍基本正常原因[24]。

低血糖能抑制垂體前體蛋白基因表達，而下丘腦內(nèi)部或外部其他產(chǎn)生TRH的神經(jīng)元則不受影響[32]。循環(huán)甲狀腺激素水平降低與TRH合成和TSH分泌減少有關(guān)。通過這種中樞性甲狀腺功能減退狀態(tài)引起的TSH減少可作為機體節(jié)能的重要機制。有學(xué)者認為，TRH分泌減少可能是由于空腹誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮增加所致[33]。在低血糖期間下丘腦D2活性增加可能導(dǎo)致局部T3產(chǎn)生，繼而降低下丘腦室旁核中TRH表達[34]。

可卡因-安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(cocaine-amphetamine-regulated transcript，CART)是最近發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達的厭食肽，通過下丘腦介導(dǎo)抑制食物攝入、刺激能量消耗及調(diào)節(jié)下丘腦-垂體軸功能。CART免疫反應(yīng)性(cocaine- and amphetamine-regulated transcript-immunoreactive，CART-IR)軸突密集支配下丘腦室旁核中大部分垂體TRH神經(jīng)元，并建立與TRH神經(jīng)元的不對稱專一化突觸。TRH神經(jīng)元的CART-IR神經(jīng)支配起源于弓形核中CART神經(jīng)元，表達于髓質(zhì)中的厭食性肽、α黑素細胞刺激素和腎上腺素能CART神經(jīng)元?；贑ART神經(jīng)支配的起源和CART對垂體神經(jīng)元TRH基因表達的強效刺激作用，CART被認為參與不同生理刺激下對HPT軸的調(diào)控。這種調(diào)控機制可能有助于機體適應(yīng)禁食和寒冷暴露，通過重置調(diào)節(jié)垂體促性腺激素釋放激素基因表達的反饋調(diào)節(jié)點，影響循環(huán)中甲狀腺激素水平。此外，CART存在于大部分垂體促性腺激素釋放激素神經(jīng)元和與正中隆起毛細血管相鄰的含TRH軸突終端中。雖然CART單獨對垂體前葉細胞的TSH和催乳素分泌沒有影響，但CART能抑制TRH對催乳素分泌的刺激作用，而對TRH誘導(dǎo)的TSH釋放增加沒有影響。因此，CART與TRH共同分泌到門靜脈循環(huán)可能對TRH刺激垂體激素分泌的影響具有調(diào)節(jié)作用[35]。在禁食期間，通過抑制α促黑素細胞激素/CART介導(dǎo)的垂體促神經(jīng)細胞中TRH mRNA減少與弓形核神經(jīng)元中NPY/AGRP基因表達增加可導(dǎo)致循環(huán)甲狀腺激素水平降低。與T3的增加食欲作用相反，TRH對減少食物攝入具有關(guān)鍵作用，但TRH介導(dǎo)這種作用的確切機制尚不清楚。有研究表明，下丘腦室旁核前小細胞分支中分離的非低垂向性TRH神經(jīng)元，通過支配垂體促性腺激素釋放激素神經(jīng)元的相同弓形核神經(jīng)元，整合到瘦素調(diào)節(jié)控制系統(tǒng)中，提示前小細胞TRH神經(jīng)元可能通過與邊緣神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用而發(fā)揮作用[36]。

3 結(jié) 語

綜上所述，甲狀腺是高血糖攻擊的靶器官。高血糖狀態(tài)下，機體通過直接影響5′-脫碘酶活性及間接通過炎癥因子、生長抑素、多巴胺等作用，抑制甲狀腺激素、下丘腦TRH及垂體TSH合成與分泌；而低血糖狀態(tài)下，機體通過迅速抑制垂體TSH合成與分泌及下丘腦內(nèi)TRH表達與合成，抑制甲狀腺激素水平，以降低基礎(chǔ)代謝率來維持生存。