范 銳,王雅蕓,張 偉
(1.山東中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250355;2.山東中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250355;3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 肺病科,山東 濟(jì)南 250011)
慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的炎性疾病,氣道阻塞不完全可逆,以肺功能表現(xiàn)為FEV1/FVC<0.7為特征[1],可出現(xiàn)憋喘、咳嗽等臨床癥狀,日久形成肺大泡、肺氣腫,胸廓呈桶狀畸形。肺動脈高壓(Pulmonary hypertension,PH)是以肺循環(huán)阻力增高為特征,定義為海平面靜息狀態(tài)下,右心漂浮導(dǎo)管測得肺動脈平均壓(mPAP)≥25 mmHg,由于其檢測手段為有創(chuàng)性檢查,故很多肺動脈高壓患者未能得到明確診斷。臨床上,如果患者存在COPD的基礎(chǔ)疾病,那么常常因通氣不足致慢性缺氧,缺氧進(jìn)而使肺血管收縮,一氧化氮(NO)和前列環(huán)素(PGI2)等血管舒張因子的合成與分泌減少,以及一系列炎癥反應(yīng),導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮損傷,肺血管重塑,由COPD進(jìn)展為COPD合并肺動脈高壓,并最終導(dǎo)致肺心病右心功能不全的結(jié)局[2]。近年來,由于空氣污染,人口老齡化,吸煙人群并未真正有效控制等因素,我國COPD患病率持續(xù)走高[3],而由COPD引發(fā)的COPD相關(guān)性肺動脈高壓逐漸成為人民健康的一大威脅,愈來愈引起人們的重視。
COPD相關(guān)性肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,西藥單體治療療效往往不令人滿意,且價格昂貴,中醫(yī)藥作為中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)秀代表,自古以來在防御疾病、維系健康方面發(fā)揮著不可替代的作用,中醫(yī)藥干預(yù)COPD相關(guān)性肺動脈高壓可通過多通路多靶點起效果,且可以延緩肺血管重塑[4]。筆者以腎主納氣為切入點,探討慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制,并針對病機(jī),以益氣溫陽法辨證分期論治。
腎位于腰府,左右各一,五行屬水,為陰中之太陰,具有攝納肺吸入的清氣而維持正常呼吸的功能。肺之吸氣作用需腎氣的攝納潛藏,才可保持一定吸氣深度,防止呼吸表淺。腎主納氣實質(zhì)上是腎之封藏作用在呼吸運(yùn)動中的具體體現(xiàn),依賴于腎精的充足,正如《難經(jīng)·四難》所云:“呼出心與肺,吸入腎與肝?!狈闻c腎的關(guān)系,即為金水相生的關(guān)系,在呼吸運(yùn)動的發(fā)起和維持方面相互為用?!额愖C治裁·喘證》云:“肺為氣之主,腎為氣之根”,肺司呼吸,腎主納氣,若腎氣無法發(fā)揮其攝納作用,則肺之清氣無法下納于腎,氣體交換的作用無法正常行使,稱為“腎不納氣”。霍光旭等[5]認(rèn)為,腎主納氣的實質(zhì)與腎合成分泌的促紅細(xì)胞生成素(EPO),與腎內(nèi)存在的碳酸酐酶(CA)相關(guān),前者促進(jìn)氧氣運(yùn)載體的合成,后者促進(jìn)CO2的排出。王海等[6]認(rèn)為腎不納氣責(zé)之于腎精封藏失職,是哮喘病的重要發(fā)病機(jī)制,臨床運(yùn)用收斂固澀類藥物,如五味子、蛤蚧、補(bǔ)骨脂等可加強(qiáng)哮喘病的治療效果。筆者認(rèn)為,腎不納氣是一種病理狀態(tài),表現(xiàn)為清氣攝納失常:清氣雖被吸入,卻徘徊于氣道,游走于血脈,深入機(jī)體進(jìn)行肺換氣或內(nèi)呼吸(細(xì)胞呼吸)的過程受到削弱,血液無法得到充足的清氣的滋養(yǎng),導(dǎo)致機(jī)體缺氧的狀態(tài)。
目前,導(dǎo)致COPD合并肺動脈高壓的機(jī)制尚未完全清楚,但有研究表明,主要有缺氧機(jī)制、炎癥機(jī)制等方面,其中缺氧是其病機(jī)的主要方面[7-8],在上述病機(jī)的基礎(chǔ)上進(jìn)而導(dǎo)致以肺血管收縮,原位血栓形成,肺血管重構(gòu)以及肺循環(huán)阻力增加等病理變化。本文著重探究缺氧在COPD合并肺動脈高壓中的作用。缺氧在各類肺動脈高壓的發(fā)病中都占有非常重要的地位,COPD患者氣道長期阻塞,肺通氣功能障礙,日久可導(dǎo)致低氧血癥的發(fā)生。由于機(jī)體的低氧狀態(tài),一方面代償性引起紅細(xì)胞生成增加,血液黏滯度增高,并且激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS),使血容量增加,肺動脈壓隨之增高[9];另一方面,缺氧可導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,肺血管收縮,以維持VA/Q比值相對穩(wěn)定。由上可知,缺氧是COPD合并肺動脈高壓的關(guān)鍵病機(jī)之一。
腎不納氣是腎精不充,封藏失職導(dǎo)致的一種病理狀態(tài),以清氣不能下達(dá),呼吸表淺或呼多吸少,動輒氣喘為特征?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)之COPD多參考中醫(yī)“喘證”論治,該病初起在肺,久則延及腎臟,腎為氣之根,與肺同司氣體之出納,故腎元不固,攝納失常則氣不歸原,陰陽之氣不相順接,喘息癥狀日盛,此即體現(xiàn)了腎不納氣原理。正如趙獻(xiàn)可《醫(yī)貫·喘》云:“真元損耗,喘出于腎氣之上奔……乃氣不歸原也?!盋OPD日久,痰瘀阻肺,氣道狹窄,機(jī)體得不到充足的氧氣進(jìn)行氣體交換,易形成低氧血癥,甚至可發(fā)展為呼吸衰竭等重癥??梢姡鯕馊狈εc腎不納氣均為COPD后期的病理狀態(tài),基于此,缺氧與腎不納氣二者必然存在著某種內(nèi)在聯(lián)系。中西醫(yī)結(jié)合的先驅(qū)張錫純認(rèn)為氧氣為“養(yǎng)物之生氣”[10],吸入氧氣,通過肺臟到達(dá)下腹肝腎以充養(yǎng)周身。一方面,當(dāng)外邪、飲食、勞逸等各種因素耗損腎之元精,或腎臟自病導(dǎo)致精氣虧虛,無以封藏,攝納清氣失職,清氣徘徊于氣道,游走于血脈,無法深入機(jī)體進(jìn)行氣體交換,導(dǎo)致機(jī)體組織缺氧的狀態(tài);另一方面,組織缺氧導(dǎo)致自然界清氣中的精微物質(zhì)無法進(jìn)入機(jī)體,故腎精更加虧虛,納氣功能更加羸弱。綜上,腎不納氣與缺氧是COPD病程中相互耦聯(lián)的兩種病理狀態(tài),二者可相互影響,互為因果,形成惡性循環(huán),并發(fā)肺動脈高壓、右心失代償諸證。
《證治匯補(bǔ)》有云:“人之氣道,貴乎清順”,肺主氣司呼吸的功能賴氣道之清順,然COPD患者多有痰瘀壅塞氣道,自然界清氣于狹窄的氣道之內(nèi)運(yùn)行,此時,肺氣虛耗,氣不足以息,患者已出現(xiàn)喘促、憋悶、咳嗽等癥。隨著病情的發(fā)展,母病及子,吸入清氣不足,則腎精無以化生,腎氣封藏失職,腎不納氣,缺氧日久,可伴生肺動脈高壓之癥,臨床可見久咳久喘,或呼吸表淺,氣喘痰鳴更甚,此為COPD伴生肺動脈高壓癥狀最具代表性的階段。COPD伴生肺動脈高壓,則肺循環(huán)阻力增高,右心負(fù)荷增加,腎氣本虛,腎不主水,相火無法上達(dá)心君,水氣凌心,心陽不振,臨床可見右心或全心功能不全之癥。具體而言,COPD合并肺動脈高壓可分單純COPD期、COPD伴生肺動脈高壓期、右心衰竭期三期論治,各期病變臟腑與防治原則不盡相同,現(xiàn)分而論之。
COPD患者,內(nèi)源性和(或)外源性的致病因素導(dǎo)致氣道狹窄,氣機(jī)運(yùn)行不暢,肺通氣功能受限,或素體肺虛,肺之開合無力,肺臟得不到外界清氣的滋養(yǎng),而逐漸枯萎。此時以單純性COPD為主,病變臟腑主要在肺。此時主要病機(jī)可概括為:肺氣虛耗,氣失所主。王肯堂《證治準(zhǔn)繩·喘》記載:“肺虛則少氣而喘”,《景岳全書·喘促》云:“凡虛喘之證,無非由氣虛爾,氣虛之喘,十居七八?!币恍┐⑤^甚的患者,肺虛亦可累及腎虛,使氣失其根。李官紅等[11]的臨床研究亦顯示,COPD穩(wěn)定期患者,前期多以肺氣虛弱為主要病機(jī)。
由于本證的病機(jī)為肺氣虛耗,氣失所主,故治療時當(dāng)以溫肺補(bǔ)氣為基本原則,肺痰的發(fā)生又與體內(nèi)水液輸布、運(yùn)行障礙、三焦氣化不利有很大的關(guān)系,《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證病治》曰:“病痰飲者,當(dāng)以溫藥和之”,蓋痰飲多為陽虛陰勝之屬,故治療當(dāng)以溫化為原則,臨床可辨證選用半夏、白芥子、枳殼、瓜蔞仁等藥物;證見肺虛喘促不足以息者,配合用補(bǔ)肺氣的藥物,如黃芪、黨參、白術(shù);瘀血之象較重,如舌紫暗,有瘀斑瘀點者,可酌加川芎、丹參等藥物活血行氣;感受外邪治病而病初病情較輕者,可配伍辛溫或辛涼解表劑,如荊芥、防風(fēng)、升麻、葛根等透邪外出;而飲停胸膈、咳唾引痛、呼吸困難而體質(zhì)尚可者,可選用椒目瓜蔞湯合十棗湯加減以峻下逐水。總之,本期病位在肺,病理產(chǎn)物為痰為瘀,病變較為單一,臨床以補(bǔ)肺益氣、保持氣道通暢為第一要務(wù)。
肺腎兩臟,母子相關(guān),經(jīng)脈相連,金水相生,在呼吸運(yùn)動中,肺為氣之主,腎為氣之根,肺氣不利則氣無所主,腎氣虧虛則氣無以攝納。肺氣不利常易母病及子,損及腎臟。腎主納氣,為封藏之本,《醫(yī)宗必讀》記載:“腎為臟腑之本,十二經(jīng)脈之本,呼吸之本”,腎之元精損耗,攝納清氣功能減退,自然界氧氣無法正常進(jìn)入組織細(xì)胞進(jìn)行內(nèi)呼吸,觸發(fā)COPD的缺氧機(jī)制,引起肺血管收縮、內(nèi)皮損傷、,炎癥因子的釋放以及血管重塑等一系列病理生理反應(yīng),誘發(fā)肺動脈高壓,此為COPD合并肺動脈高壓最具特征的臨床時期。
肺腎二臟是COPD病程中的關(guān)鍵病位,而腎精虧耗腎不納氣,又可誘發(fā)缺氧而致COPD相關(guān)性肺動脈高壓。對于此期的證治多以溫扶腎陽、納氣平喘為第一要務(wù),且中醫(yī)治療疾病,多以增強(qiáng)人體自身正氣為先,正氣立則邪氣自除,正如《素問·刺法論篇》曰:“正氣存內(nèi),邪不可干。”肺氣、腎氣、腎陽充足,則可以攝納更多清氣作為營養(yǎng)物質(zhì),緩解機(jī)體缺氧,從病因上控制肺循環(huán)的高壓狀態(tài),臨床可選用蛤蚧、人參、冬蟲夏草等藥物補(bǔ)肺溫陽。然而,病變由肺及腎是一個緩慢的過程,并不是一蹴而就的,有患者甚至可遷延長達(dá)數(shù)十年,故實際治療中肺腎兩虛可出現(xiàn)肺偏虛和腎偏虛兩種情況。在COPD和并肺動脈高壓的初始,肺腎兩虛而尤以肺偏虛較明顯時,補(bǔ)肺藥物可酌情加量,如黃芪、黨參、蜜紫菀、蜜桑白皮等;而腎偏虛時,需重用溫腎扶陽藥物,如熟地、杜仲、淫羊藿等。邵長榮教授使用桑葚子、桑白皮、桑寄生等藥物組成三?;钛獪玔12],肺腎同治,可降低穩(wěn)定期COPD合并肺動脈高壓患者的肺動脈壓,改善通氣功能及全身炎癥狀況,提高運(yùn)動耐力。
《素問·天元紀(jì)大論》記載:“天以六為節(jié),地以五為制……君火以明,相火以位”,君火、相火是中醫(yī)理論中的重要概念,對臨床具有重要的指導(dǎo)意義。腎寓相火,為五臟陽氣之根,心為君火,主宰生命活動,溫煦推動其他臟腑的氣化功能。君火相火既各司其職,又相互為用,腎臟功能遭到破壞,或腎臟自身病變時,可令腎中相火失位,不能上濟(jì)心之君火,君火不明,心陽不振,溫煦、氣化作用減退[13]。在COPD合并肺動脈高壓病程的后期,肺動脈高壓的表現(xiàn)尤為突出,腎失封藏,相火失位,由腎及心,心陽不振,肺動脈高壓患者通過增大右心后負(fù)荷,使心臟功能趨于衰竭。
此期病情進(jìn)一步發(fā)展,心陽得不到腎陽的溫煦,相火失位,君火不明,故治療當(dāng)以溫腎陽、助心陽為第一要務(wù)。臨床上可辨證運(yùn)用附子、桂枝、甘草、人參等藥物振奮心陽,心陽得振,則可減輕心肺瘀血,使肺動脈壓減低,但若一味溫通心陽,則效果可能不甚理想,溫心陽的同時應(yīng)注意腎陽乃是心陽的根本,相火以位,君火以明,故不應(yīng)舍棄溫補(bǔ)腎陽藥物的應(yīng)用,君火、相火上下交感,一身之陽氣才得穩(wěn)固。
補(bǔ)陽還五湯來源于清代名醫(yī)王清任的著作《醫(yī)林改錯》,該方由黃芪、桃仁、紅花、赤芍、川芎、當(dāng)歸、地龍等7味藥材組成。方中重用黃芪達(dá)四兩之多,為君藥,具有強(qiáng)大的補(bǔ)氣作用。加味補(bǔ)陽還五湯是在補(bǔ)陽還五湯原方的基礎(chǔ)上,加用仙茅、仙靈脾組成,二藥均為補(bǔ)腎助陽之品,善補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕,當(dāng)歸、川芎、地龍等藥物活血通經(jīng)為臣藥,可改善肺內(nèi)瘀血。加味補(bǔ)陽還五湯為補(bǔ)陽還五湯與二仙湯的合方,具有補(bǔ)氣溫陽活血等作用。前已述,腎陽虛衰,腎不納氣貫穿COPD相關(guān)性肺動脈高壓的始終,且尤以中期肺腎兩虛最具代表性,故應(yīng)用加味補(bǔ)陽還五湯治療COPD相關(guān)性肺動脈高壓,補(bǔ)肺氣之虛,溫腎陽之弱,方證對應(yīng),切中病機(jī),可收到良好的臨床療效。
COPD合并肺動脈高壓的發(fā)病率逐年上升,隨著疾病的進(jìn)展,前期病位在肺,治之需補(bǔ)肺益氣,中期病位在腎,治之需溫腎助陽,后期病位在心,治之需振奮心陽,而腎不納氣是該病的關(guān)鍵病機(jī),與缺氧機(jī)制相互耦聯(lián),互相影響,形成惡性循環(huán)。補(bǔ)陽還五湯取益氣溫陽之法,治療COPD相關(guān)性肺動脈高壓,切中病機(jī),方證對應(yīng),可在臨床中收獲良效。然而由于肺動脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)相對嚴(yán)苛,故相關(guān)中醫(yī)治療本病的報道較少,中醫(yī)藥對COPD相關(guān)性肺動脈高壓研究亦不夠深入,多以個人臨床經(jīng)驗為主,缺乏大規(guī)模前瞻性臨床對照研究,這有可能成為中醫(yī)藥工作者下一步研究的方向。