王雪迪 江鋒 代倩蘭 王京 王冬梅

抗結(jié)核藥物性肝損傷(anti-tuberculosis drug-induced liver injury, ATB-DILI)是抗結(jié)核治療過程中最常見、危害最大的不良反應(yīng)，也是我國(guó)藥物性肝損傷的常見原因之一。輕者表現(xiàn)為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，重者可致肝功能衰竭，甚至危及生命，導(dǎo)致部分患者不得不中止抗結(jié)核藥物治療，從而影響結(jié)核病的治療效果[1]。近年來，由于不合理及不規(guī)范抗結(jié)核用藥等原因，耐藥結(jié)核病患者呈上升趨勢(shì)，使得中醫(yī)藥在結(jié)核病治療中的應(yīng)用日益增多[2]。但對(duì)于中草藥聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病與肝損傷發(fā)生率之間的關(guān)系認(rèn)識(shí)，目前尚缺乏統(tǒng)一的共識(shí)。有研究認(rèn)為，中草藥和抗結(jié)核藥物都是我國(guó)藥物性肝損傷發(fā)生的重要原因[3]，可能與中西醫(yī)聯(lián)合用藥致藥物代謝改變而增加藥物的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[4]；但也有研究表明，中醫(yī)藥可能會(huì)減少抗結(jié)核藥物的肝損傷發(fā)生率[5]。因此，筆者針對(duì)中西醫(yī)聯(lián)合治療結(jié)核病的文獻(xiàn)進(jìn)行梳理和總結(jié)，進(jìn)一步明確中西醫(yī)聯(lián)合治療結(jié)核病所致藥物性肝損傷的發(fā)生情況，為臨床合理用藥提供參考。

資料和方法

一、 文獻(xiàn)來源

通過計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫，依據(jù)一定的檢索策略收集2000年1月至2019年7月中西醫(yī)聯(lián)合及西醫(yī)治療結(jié)核病的相關(guān)文獻(xiàn)。納入原發(fā)病為結(jié)核病，試驗(yàn)組為中西醫(yī)聯(lián)合抗結(jié)核方案，對(duì)照組為西醫(yī)抗結(jié)核方案，文獻(xiàn)中有肝損傷病例報(bào)告，肝損傷患者原發(fā)疾病、用藥方法與劑量等資料齊全的文獻(xiàn)。對(duì)所有檢索的文獻(xiàn)通過閱讀標(biāo)題、摘要等方式，剔除基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和動(dòng)物性實(shí)驗(yàn)等非臨床試驗(yàn)研究、文獻(xiàn)回顧性研究、病例個(gè)案報(bào)道、綜述、評(píng)論、會(huì)議記錄、新聞等不符合要求，及其他質(zhì)量較低或數(shù)據(jù)可信度差的文獻(xiàn)。經(jīng)進(jìn)一步細(xì)讀全文，排除文獻(xiàn)信息提供不完整、不清晰或出現(xiàn)錯(cuò)誤的、無肝損傷患者信息描述的文獻(xiàn)，最終納入22篇文獻(xiàn)研究(全部為中文文獻(xiàn)，未檢索到相關(guān)英文文獻(xiàn))。具體文獻(xiàn)篩選流程如圖1。

二、檢索策略

1.中文數(shù)據(jù)庫檢索(以中國(guó)知網(wǎng)為例)：(1)檢索方式：高級(jí)檢索。(2)自由詞：#1結(jié)核病、#2癆病、#3結(jié)核、#4中西醫(yī)聯(lián)合、#5聯(lián)合醫(yī)學(xué)、#6肝損傷、#7肝損害、#8肝功能異常。(3)檢索基本術(shù)語：#1or#2or#3and#4or#5and#6or#7or#8。

2.PubMed數(shù)據(jù)庫檢索：(1)檢索方式：高級(jí)檢索。(2)自由詞：#1:Tuberculosis, Tuberculoses; #2: Koch’s Disease, Koch Disease, Kochs Disease; #3: Mycobacterium? tuberculosis? Infection, Mycobacterium? tuberculosis? Infections; #4: Medicine, Chinese Traditional, Traditional Chinese Medicine, Chinese Traditional Medicine; #5: Chemical and Drug Induced Liver Injury, liver injury, anti-tuberculosis drug-induced liver injury。(3)檢索基本術(shù)語：#1or#2or#3and#4and#5。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

三、數(shù)據(jù)提取

本研究全部文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)提取及匯總均由2名醫(yī)學(xué)專業(yè)人員獨(dú)立進(jìn)行，并通過SPSS 23.0軟件建立數(shù)據(jù)庫。對(duì)于不一致的地方，由2名專業(yè)人員討論后確定，仍不能確定者交由1名具有醫(yī)學(xué)專業(yè)高級(jí)職稱的專業(yè)人員判定。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)治療患者總例數(shù)，中西醫(yī)聯(lián)合及西醫(yī)治療方案，中藥方劑組成，療程以及發(fā)生肝損傷的例數(shù)進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析，并對(duì)中西醫(yī)聯(lián)合治療組和單純西醫(yī)治療組的肝損傷發(fā)生率進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)篩選結(jié)果

經(jīng)過檢索和篩選，最終獲得符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)22篇，即文獻(xiàn)[6-27]，納入結(jié)核病患者2561例。其中應(yīng)用中西醫(yī)聯(lián)合抗結(jié)核方案的患者1295例，應(yīng)用西醫(yī)抗結(jié)核方案的患者1266例。來自全國(guó) 12個(gè)省和1個(gè)直轄市的24 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

二、原發(fā)疾病及分類

22篇文獻(xiàn)中，原發(fā)疾病均為結(jié)核病；其中16篇文獻(xiàn)原發(fā)疾病為肺結(jié)核，包含患者1943例(75.87%)；2篇文獻(xiàn)原發(fā)疾病為結(jié)核性胸膜炎，包含患者284例(11.09%)；2篇文獻(xiàn)原發(fā)疾病為結(jié)核性腹膜炎，包含患者168例(6.56%)；1篇文獻(xiàn)原發(fā)疾病為頸部淋巴結(jié)結(jié)核，包含患者86例(3.36%)；1篇文獻(xiàn)原發(fā)疾病為腸結(jié)核，包含患者80例(3.12%)。其中，文獻(xiàn)[6-10]為初治患者，文獻(xiàn)[11-12]為復(fù)治患者，文獻(xiàn)[13-15]為耐藥患者，其余12篇未明確分類。

三、肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)

納入的22篇文獻(xiàn)中，僅[6,13,16-17]等4篇文獻(xiàn)明確表述了肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中文獻(xiàn)[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①肝功能異常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≥2×正常值上限(ULN)和(或) 總膽紅素(TBIL)≥2×ULN；②輕度肝損傷： 2×ULN5×ULN且TBIL>5×ULN。文獻(xiàn)[13]的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①肝功能無損傷；②輕度損傷：ALT升高，但<80 U/L，且無癥狀者；③中度損傷：血清ALT水平≥2×ULN；④重度損傷：血清ALT水平升高或出現(xiàn)黃疸。文獻(xiàn)[16-17]的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①肝功能異常：40 U/L<丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≤80 U/L；②輕度肝損傷：80 U/L200 U/L)，或TBIL>5×ULN。

四、肝損傷發(fā)生情況

應(yīng)用中西醫(yī)聯(lián)合抗結(jié)核方案的1295例，發(fā)生肝損傷156例，發(fā)生率為12.05%；1266例應(yīng)用西醫(yī)抗結(jié)核方案，發(fā)生肝損傷308例，發(fā)生率為24.33%(χ2=65.096，P<0.001)。其中，初治方案的5篇文獻(xiàn)中應(yīng)用中西醫(yī)聯(lián)合抗結(jié)核方案的肝損傷發(fā)生率為10.65%，應(yīng)用西醫(yī)抗結(jié)核方案肝損傷發(fā)生率為25.12%；復(fù)治方案的2篇文獻(xiàn)中應(yīng)用中西醫(yī)聯(lián)合抗結(jié)核方案的肝損傷發(fā)生率為4.35%，應(yīng)用西醫(yī)抗結(jié)核方案肝損傷發(fā)生率為13.04%；耐藥方案的3篇文獻(xiàn)中應(yīng)用中西醫(yī)聯(lián)合抗結(jié)核方案的肝損傷發(fā)生率為10.86%，應(yīng)用西醫(yī)抗結(jié)核方案肝損傷發(fā)生率為26.75%；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表2。

表1 納入文獻(xiàn)不同類別患者的基本信息

續(xù)表1

表2 納入文獻(xiàn)的患者肝損傷發(fā)生情況

討 論

DILI是臨床上最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一。目前已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，其中ATB-DILI在臨床上較為常見，主要為利福平、吡嗪酰胺、異煙肼等藥物引起[1]。其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，可分為直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性作用兩類，二者可同時(shí)存在，互相作用。ATB-DILI 發(fā)生率為2.0%～28.0%[28-30]，需在臨床上引起重視?？菇Y(jié)核藥物和中草藥的具體品種和用量、用藥時(shí)間等，可能是影響肝損傷發(fā)生率的重要因素[30]。

國(guó)內(nèi)對(duì)中醫(yī)藥聯(lián)合治療結(jié)核病所致肝損傷的研究重視程度不夠，現(xiàn)有的研究多是初步、短期、小樣本的觀察，各研究的結(jié)論也并不一致，對(duì)導(dǎo)致藥物性肝損傷的可疑藥物等缺乏系統(tǒng)性的研究。因此，筆者對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了全面整理分析，以期對(duì)中西醫(yī)聯(lián)合治療結(jié)核病的安全合理用藥提供參考。

本研究結(jié)果顯示，納入的22篇文獻(xiàn)中，有18篇文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用中西醫(yī)聯(lián)合方案(試驗(yàn)組)的肝損傷發(fā)生率均低于西醫(yī)抗結(jié)核方案(對(duì)照組)。有1篇文獻(xiàn)(文獻(xiàn)[24])報(bào)道觀察組與對(duì)照組的肝損傷發(fā)生率相同，均為6.10%。有3篇文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用中西醫(yī)聯(lián)合抗結(jié)核方案后，肝損傷發(fā)生率均高于單純應(yīng)用西醫(yī)抗結(jié)核治療的對(duì)照組；其中王業(yè)建和李超賢[14]研究中，試驗(yàn)組的肝損傷發(fā)生率為8.33%(5/60)，對(duì)照組為6.45%(4/62)；王洪元等[20]試驗(yàn)組的肝損傷發(fā)生率為10.94%(7/64)，對(duì)照組為9.38%(6/64)；馬喜明[26]試驗(yàn)組肝損傷發(fā)生率為4.76%(2/42)，對(duì)照組為2.38%(1/42)。3篇文獻(xiàn)中應(yīng)用的中藥方劑分別為自擬逐飲湯、自擬方劑與己椒藶黃丸(具體組方詳見表1)，治法都遵循攻堅(jiān)逐飲、活血行氣之法，用藥包括桃仁、澤瀉、車前子、瓜蔞、防己、川椒目、葶藶子等，可能與此類藥物的應(yīng)用導(dǎo)致肝損傷發(fā)生率增加有關(guān)，仍需要進(jìn)一步深入研究。

納入的22篇文獻(xiàn)中，王志遠(yuǎn)和李淑云[13]報(bào)道的應(yīng)用中西醫(yī)聯(lián)合抗結(jié)核方案的肝損傷發(fā)生率最高，其中試驗(yàn)組35例耐多藥肺結(jié)核患者用藥3個(gè)月后出現(xiàn)肝損傷的例數(shù)為9例，發(fā)生率為25.71%，其中5例(14.29%)為輕度肝損傷，4例(11.43%)為中度肝損傷，無重度肝損傷患者報(bào)告；對(duì)照組35例耐多藥肺結(jié)核患者用藥3個(gè)月后出現(xiàn)肝損傷的例數(shù)為26例，發(fā)生率為74.29%，其中11例(31.43%)為輕度肝損傷，15例(42.86%)為中度肝損傷，無重度肝損傷患者報(bào)告，可能與其為22篇文獻(xiàn)中唯一應(yīng)用3Pa-Rft-Lfx-Z-Am/18-Pa-Rft-Lfx-Z方案進(jìn)行抗結(jié)核治療有關(guān)，該方案含有對(duì)氨基水楊酸異煙肼、利福噴丁、左氧氟沙星、吡嗪酰胺及阿米卡星等多種藥物，這些藥物均有可能引起肝損傷，且此方案療程較長(zhǎng)，可進(jìn)一步增加肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而應(yīng)用補(bǔ)金片的試驗(yàn)組肝損傷發(fā)生率明顯降低，說明補(bǔ)金片可在一定程度上降低應(yīng)用3Pa-Rft-Lfx-Z-Am/18-Pa-Rft-Lfx-Z方案的肝損傷發(fā)生率。

中西醫(yī)聯(lián)合抗結(jié)核治療方案往往需要多藥聯(lián)合治療，尤其是中草藥與抗結(jié)核藥物如異煙肼、利福平等的聯(lián)合應(yīng)用。大量文獻(xiàn)認(rèn)為，中醫(yī)藥具有安全、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)，通過中醫(yī)辨證論治可明顯減輕抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生[5]。研究表明，某些單味藥可減少肝損傷的發(fā)生[31]，如大黃的主要有效單體是大黃素，具有抑菌、抗炎、抗氧化及清除氧自由基的作用，能抑制白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)，從而發(fā)揮抗肝損傷的作用[32]；而丹參發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞作用的機(jī)理之一是因其具有顯著的抗脂質(zhì)過氧化作用[33]；當(dāng)歸的水溶性成分含有阿魏酸鈉、當(dāng)歸多糖等，阿魏酸鈉可通過抑制脂質(zhì)過氧化作用，增強(qiáng)肝臟谷胱甘肽聯(lián)合功能，保護(hù)線粒體膜結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到保護(hù)肝臟作用[34]；柴胡的主要化學(xué)成分有柴胡皂苷、槲皮素、異鼠李素、揮發(fā)油等，具有解熱、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、保肝利膽、抗腫瘤等作用[35]。結(jié)核病中醫(yī)辨證一般分為肺陰虛型、陰虛火旺型、氣陰兩虛型及陰陽兩虛型等，治法可歸納為扶正與祛邪兩大類。納入文獻(xiàn)采用的中醫(yī)治法中，扶正類16篇，祛邪類8篇，顯示中醫(yī)藥治療結(jié)核病以扶正為主。因此，通過對(duì)結(jié)核病的中醫(yī)辨證論治以及某些中藥的使用可減少抗結(jié)核過程中肝損傷的發(fā)生。

近年來，隨著中草藥在全球的廣泛應(yīng)用及藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系的不斷完善，中草藥相關(guān)因素引起的藥物性肝損傷越來越受到關(guān)注[36]。中藥毒性與給藥劑量、給藥方式及中藥的炮制方法等因素有關(guān)[37]。一般毒性反應(yīng)與給藥劑量和用藥時(shí)間呈正比關(guān)系，注射、點(diǎn)滴等方式給藥會(huì)導(dǎo)致藥物毒性高于口服、外敷等方式給藥，生藥的毒性一般都高于炮制藥，炮制工藝的不同也會(huì)影響中藥材的成分組成，其發(fā)生肝毒性的規(guī)律特點(diǎn)、作用機(jī)制、物質(zhì)基礎(chǔ)均尚不清楚。從表1可看出，肝損傷發(fā)生率與中藥味數(shù)和用藥療程關(guān)系不密切，可能與給藥劑量、給藥方式、中藥的炮制方法及配伍關(guān)系等因素存在相關(guān)性，應(yīng)做進(jìn)一步的深入研究。

綜上所述，中醫(yī)藥聯(lián)合治療在一定程度上可以減少抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生，但由于納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量中部分方案設(shè)計(jì)不盡合理，干預(yù)措施混雜因素較多，因此研究結(jié)論可能有一定局限性，需開展大樣本的規(guī)范化臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。為盡量減少肝損傷的發(fā)生，治療前仍應(yīng)注意詢問患者有無相關(guān)藥物過敏史，并及時(shí)檢查肝功能，做到早發(fā)現(xiàn)早治療。同時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步探索中西藥聯(lián)合用藥規(guī)律，提高臨床合理用藥水平，發(fā)揮中西醫(yī)聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療方案的優(yōu)勢(shì)，以減少抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生。