王鈺 付際游 張少言 邱磊 鹿振輝 張惠勇 吳定中

2019年WHO結(jié)核病報告指出，2018年印度、中國和俄羅斯聯(lián)邦仍是全球耐藥結(jié)核病負擔最高的3個國家[1]，且全球新增的約50萬例利福平耐藥結(jié)核病患者中78%為耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resis-tant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)，導致MDR-TB成為全球結(jié)核病控制工作的重大阻礙之一[2]。另外，《全國結(jié)核病耐藥基線調(diào)查報告(2007—2008年)》[3]顯示，我國痰培養(yǎng)陽性的肺結(jié)核患者總耐藥率高達37.8%，且肺部多見單個或多個干酪樣空洞或纖維狀空洞，并有靠近肺臟周圍的空洞與局部胸膜發(fā)生明顯粘連的現(xiàn)象，這一結(jié)論與2019年宋巍峰[4]的研究結(jié)論仍一致，如不采取積極合理的治療則極易導致病情遷延不愈。

中醫(yī)學認為，證素是構(gòu)成規(guī)范證名的基本要素，是通過對證候位置和性質(zhì)的辨識而確定證候的病理本質(zhì)和任何病變的病理信息，是制定治法和方藥的主要依據(jù)[5]，是辨證論治的核心和關(guān)鍵。有研究表明，MDR-PTB患者的胸部影像學特點與中醫(yī)證型之間存在一定的相關(guān)性，不同證型的MDR-PTB患者肺部病灶累及肺葉范圍及病灶形態(tài)均有所差異[6]，但由于證候具有隱匿性、模糊性、多變性及復雜性等特點，導致證候辨識存在明顯的不確定性和主觀性，中醫(yī)證候理論中的科學內(nèi)涵還需進行進一步量化。本研究從中醫(yī)證素和患者年齡、病程、空洞及累及肺部病灶情況入手，研究患者臨床特征與證素間的關(guān)系，為臨床中醫(yī)治療提供指導。

對象和方法

一、研究對象

選擇2013年1月至2015年12月同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心、新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院、河北省胸科醫(yī)院、上海市公共衛(wèi)生臨床中心、鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院、南京市胸科醫(yī)院、沈陽市胸科醫(yī)院、上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院、武漢市結(jié)核病防治所、江西省胸科醫(yī)院、天津市海河醫(yī)院、新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院、重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心、深圳市第三人民醫(yī)院、長沙市中心醫(yī)院、自貢市中醫(yī)醫(yī)院18家結(jié)核病定點醫(yī)院確診的自愿接受本研究調(diào)查方案的1000例MDR-PTB患者進行調(diào)查，調(diào)查過程中放棄者150例，完成相關(guān)調(diào)查內(nèi)容者850例，問卷有效者740例，有效率為87.06%。排除年齡、病程、肺部空洞、病灶累及情況等臨床特征(觀察項目)信息資料不符者，最終納入615例患者。

二、研究方法

1.調(diào)查方案及調(diào)查內(nèi)容：本研究所采用的調(diào)查問卷為完成“十二五傳染病專項耐藥肺結(jié)核中醫(yī)藥項目”課題時專家組所討論確定，包括患者基本信息(姓名、性別、年齡等)、臨床相關(guān)資料(既往癥狀、就診時癥狀、病程、肺部空洞、病灶累及情況等)，以及癥情評判等內(nèi)容；調(diào)查問卷中所涉及癥狀均由專家組參考《中醫(yī)量化診斷》[7]建議納入，并經(jīng)專家組討論通過。本調(diào)查已通過醫(yī)院倫理委員會批準并獲得所有患者知情同意。

2.資料采集方法：實施前對研究人員進行業(yè)務(wù)培訓，培訓內(nèi)容包括調(diào)查方案說明、患者信息采集標準、填表規(guī)范等，提高研究人員對方案理解和實施的一致性，以保障調(diào)查資料的準確性和可靠性。由研究人員按統(tǒng)一標準進行望、聞、問、切四診信息現(xiàn)場釆集和填寫，使調(diào)查達到規(guī)范化，減少選擇性個體主觀偏倚和測量性偏倚。完成采集表后，由2名具有副主任醫(yī)師職稱及以上的中醫(yī)醫(yī)師逐項審核，核對中醫(yī)四診信息釆集表填寫的完整性及是否符合專業(yè)邏輯。

3.MDR-PTB診斷標準[8]：患者均為經(jīng)痰分枝桿菌涂片或培養(yǎng)陽性、菌種鑒定除外非結(jié)核分枝桿菌、藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)顯示至少同時對異煙肼和利福平耐藥者。

4.中醫(yī)證素判讀標準：證素的判定標準參照《證素辨證學》[5]，以各癥狀要素積分確定證素，即證素積分≥14分可確定該證素，證素積分<14分可評定為無該證素。本研究課題組專家依據(jù)前期文獻[9]中八綱辨證法中對虛實辨證的研究，認為虛實主要反映病變過程中人體正氣的強弱和致病邪氣的盛衰，研究對象可判定為氣虛、陰虛、陽虛、火熱、痰濁5個病性證素。本研究所涉及的病性證素中，氣虛、陰虛、陽虛屬于虛性證素，火熱、痰濁屬于實性證素。

5.證素分級評定方法：根據(jù)《證素辨證學》[5]，將患者臨床表現(xiàn)中屬于不同證候要素的貢獻度分值進行累積相加，所得的貢獻度之和作為積分。積分<70分歸為0級，表示基本無病理變化；70分≤積分<100分歸為1級，表示存在輕度病理變化；100分≤積分<150分歸為2級，表示存在中度病理變化；積分≥150分歸為3級，表示存在重度病理變化。本研究收集的患者證素積分均≥70分，根據(jù)貢獻度，將不同證素依次定義為輕度(1級)、中度(2級)和重度(3級)3個等級。

6.肺部病變檢測指標：以胸部X線正位片(簡稱“胸片”)作為MDR-PTB患者肺部病變觀察手段。將胸片雙側(cè)從上至下依次劃分為上、中、下3個視野，記錄結(jié)核病變累及肺野的數(shù)量，即累及1個肺野記為“1”，累及2個肺野記為“2”，依此類推；并記錄患者肺部有無空洞、空洞個數(shù)、空洞最大直徑及病灶范圍。最終檢測結(jié)果的判定由2名或2名以上專職放射科醫(yī)生進行評估，當專家意見不一致時，經(jīng)專家小組判定后得到最終意見。

三、統(tǒng)計學處理

運用Excel 2003軟件對收集的臨床資料數(shù)據(jù)進行錄入，采用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]描述。證素各計量指標之間的比較采用非參數(shù)檢驗，二分類指標之間的關(guān)系采用單因素方差分析，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、5個中醫(yī)病性證素在MDR-PTB患者不同年齡、病程和胸片表現(xiàn)中的分布差異

5個中醫(yī)病性證素的有無在MDR-PTB患者不同年齡、病程、最大空洞直徑中的分布差異見表1。有氣虛、陰虛和陽虛病性證素的患者往往年齡偏大(P值均<0.05)；與無氣虛和陽虛病性證素的患者相比，有氣虛和陽虛病性證素的患者具有較長的病程(P值均<0.05)；有火熱或痰濁的患者具有較高的空洞發(fā)生率(P值均<0.05)；而空洞個數(shù)和病灶范圍在5個中醫(yī)病性證素中的分布差異無統(tǒng)計學意義。

二、5個中醫(yī)病性證素分級在MDR-TB患者年齡、病程和胸片表現(xiàn)中的分布差異

5個中醫(yī)病性證素的輕、中、重3個等級在MDR-PTB患者不同年齡、病程和胸片表現(xiàn)中的分布差異見表2?；颊吣挲g越大，其氣虛程度越嚴重(P<0.05)；病程越長，患者氣虛和火熱程度越嚴重(P值均<0.05)；而胸片表現(xiàn)的空洞、病灶指標與5個病性證素等級間未見相關(guān)性。

表1 5個中醫(yī)病性證素在MDR-TB患者年齡、病程和胸片表現(xiàn)中的分布差異

表2 5個中醫(yī)病性證素分級在MDR-TB患者年齡、病程和胸片表現(xiàn)中的分布差異

續(xù)表2

討 論

中醫(yī)學仍認為MDR-PTB屬于“肺癆”的范疇，主要的病因病機是“癆蟲感染”和“正氣虧虛”。MDR-PTB的病程較長，病情反復，常有新老病灶同時并存的現(xiàn)象。當機體免疫力下降和菌株毒力較強時，肺組織易發(fā)生干酪樣壞死，壞死物質(zhì)經(jīng)引流支氣管排出后形成空洞[10]。另一方面，對于已有肺部空洞的患者，由于結(jié)核空洞壁的屏障作用，加之洞壁周圍血管稀少、硬化、甚至閉合，抗結(jié)核藥物很難滲透至空洞內(nèi)，導致空洞內(nèi)的藥物濃度很低，起不到殺菌或抑菌作用，使得患者預后欠佳[11]。因此，促進空洞的吸收愈合對MDR-PTB的治療具有關(guān)鍵意義；但目前MDR-TB發(fā)病率的不斷增加極大地影響了抗結(jié)核化療藥物在臨床治療中的應用，中藥的獨特優(yōu)勢逐漸展現(xiàn)出來。有研究認為，中藥不僅可以有效抑制結(jié)核分枝桿菌生長，促進病灶吸收，還能降低化療藥物導致的不良反應[12]。故探尋中醫(yī)證素與患者臨床特征的聯(lián)系，有利于從患者臨床癥狀方面判斷中醫(yī)的證素，為指導有效及時的中醫(yī)診治提供方法。

一、臨床施治應重視患者的個體差異

有研究對判定證素的574例MDR-PTB患者的中醫(yī)病性證素分布進行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)病性證素中氣虛最常見，其次為陰虛、火熱、痰邪、陽虛[13]，與本研究結(jié)果基本一致。同時，本研究還顯示，虛性證素(氣虛、陽虛、陰虛)多與患者的年齡、病程存在聯(lián)系，隨著患者年齡及病程的延長，患者易出現(xiàn)虛性證素，且氣虛的程度會進一步加重；實性證素(火熱)易導致空洞的出現(xiàn)，但氣虛和陽虛與最大空洞直徑也有相關(guān)性。表現(xiàn)為年齡較大的患者多見氣虛、陰虛、陽虛證素；病程較長、空洞直徑大的患者多見氣虛、陽虛證素；出現(xiàn)空洞的患者多見火熱證素；且隨著年齡的遞增可加重氣虛的程度，隨著病程的延長可加重氣虛和火熱的程度。筆者認為，“肺癆病”在中醫(yī)本就歸于“虛損”“虛勞”一類病證之中，作為一種慢性虛耗型疾病，“肺癆”遷延日久，常使患者體質(zhì)日漸虛弱，且隨著年齡的增長，老年人的各項機能會出現(xiàn)生理性衰退，易出現(xiàn)精氣神衰弱、臟腑功能減退、代謝減緩、氣血郁滯等特點，不利于疾病的預后，臨床施治應根據(jù)患者年齡大小、病程長短的不一，采取相應的治療。

不同年齡的患者對疾病的反應和在治療上的方案均有所差異，通過辨別患者目前的證素特點對于疾病的治療及預測轉(zhuǎn)歸具有積極意義。陰虛為甚者，多為疾病早期，常見潮熱、盜汗、消瘦等癥狀，以“滋陰大法”，治當“養(yǎng)陰清肺”，可選用月華丸、沙參麥冬湯等經(jīng)典方，治療及時則預后較好；后期出現(xiàn)氣虛、陽虛，若患者年邁，則隨著年齡的增大，正氣愈見虛弱，神氣皆去，愈不利于疾病的康復，預后較差，臨床施治須謹慎，驅(qū)邪外出時不忘補虛以固護正氣，以“扶正補虛”為大法，可根據(jù)辨證的不同有所側(cè)重，方選四君子湯、保真湯、補天大造丸等。而青壯年正是精氣神充實之時，此時正氣盛，不易為邪氣所擾，致病后也易驅(qū)邪外出，此時對癥施治，多易痊愈，預后較好。

二、證素與肺部空洞的關(guān)系

本病的發(fā)病部位，主要在肺臟。由于“肺開竅于鼻，職司呼吸，癆蟲自鼻吸入，直趨于肺而蝕肺；又因肺喜潤惡燥，癆蟲蝕肺，肺體受損，首耗肺陰，肺失滋潤，而見肺陰虧虛之候”，誠如朱丹溪所概括的“主乎陰虛”[14]；到疾病后期則會出現(xiàn)氣虛、陽虛證候。本研究認為氣虛和陽虛會導致肺部空洞直徑進一步增大，究其原因不外乎正氣虧虛，病情反復。本研究證實了實性證素火熱與MDR-PTB患者肺部空洞的存在具有一定的關(guān)聯(lián)性。其發(fā)病機制為“癆蟲襲肺，陰虛火動，肺失清潤，久而肺絡(luò)受損，陰虛、火熱、痰濁相兼，釀而成疾，呈現(xiàn)正虛邪實之狀”。若患者以“熱象”為主要表現(xiàn)時，即患者咳黃稠痰、口渴、心煩、性情急躁易怒、脈細數(shù)等，則認為患者為火熱證素，與長期患病損耗津液有關(guān)。值得注意的是，臨床上火熱易煉液成痰，多與痰濁相兼夾，可使患者癥情更為復雜，應注意辨別，對證施治。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)患者的病程越長，火熱越重?；馃犭m為實性病癥，但肺癆患者本有正虛，病程越長，則正虛更甚?！靶皠佟眲t“正衰”，疾病多趨于惡化，此類患者病情較為嚴重，臨床上應多予關(guān)注，把握治療時機，防止病情遷延。

本研究在比較年齡、空洞個數(shù)、最大空洞直徑、病灶范圍與火熱不同程度差異時發(fā)現(xiàn)，在病變過程中，火熱越重，患者的病程越長。雖未能發(fā)現(xiàn)火熱不同程度與空洞的關(guān)系，但在治療中仍建議應減輕火熱、痰濁程度，縮短病程，促進疾病好轉(zhuǎn)。肺部空洞是MDR-PTB的常見癥狀，有研究表明氣虛血瘀型、陰虛火旺型患者空洞出現(xiàn)頻率較高[6]。但本研究未發(fā)現(xiàn)氣虛、陰虛、陽虛痰濁與肺部空洞的相關(guān)性，也未發(fā)現(xiàn)5個病性證素輕中重不同等級與肺部空洞的關(guān)系，可能原因如下：(1)氣虛、陰虛、陽虛雖是“肺癆”的常見證素，但肺部空洞是經(jīng)過一系列病理演變而出現(xiàn)和形成的變化，與上述證素間不存在直接聯(lián)系；(2)樣本量相對較少，未能發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，仍需進一步擴大樣本量進行研究。

本次研究收集到的證素均為病性證素，未涉及對辨證也有重要指導意義的“病位證素”，是本研究設(shè)計的不足；將來需要進一步完善調(diào)查研究，以揭示MDR-PTB肺部病變更深的聯(lián)系。就發(fā)病部位而言，肺癆的主要發(fā)病部位在肺臟，在病變過程中“其邪輾轉(zhuǎn)，乘于五臟”，易播散至多組織器官，特別是脾臟和腎臟。據(jù)此推斷，肺部空洞作為MDR-PTB后期的伴隨癥狀，可能提示機體已累及多組織器官。明確“病位證素”，并將其與病性證素聯(lián)系起來，應更有利于指導臨床的辨證論治。

綜上，耐藥結(jié)核病是當前全球結(jié)核病控制所面臨的嚴峻挑戰(zhàn)之一，是影響結(jié)核病控制實施效果的重要因素，尤其是MDR-TB已成為結(jié)核病治療的難點[15]。本研究調(diào)查MDR-PTB的不同證素，并與患者的年齡、病程、肺部空洞的關(guān)系做了初步探討，有助于提高中醫(yī)對MDR-PTB辨證施治的水平。