呂永,王龍,王漢兵,樂悅

(1.武漢大學人民醫(yī)院麻醉科，武漢430060； 2．佛山市第一人民醫(yī)院麻醉科，廣東 佛山 528000)

膿毒癥發(fā)生時，個體對感染的反應失調可引起多器官功能障礙,危及生命[1]。有研究表明，當膿毒癥患者伴有心律失常時，其發(fā)病率和死亡率明顯增加[2]。在膿毒癥危重患者中常見的心律失常有陣發(fā)性室上性心動過速、室性心動過速、房室傳導阻滯、心房撲動、心房顫動、心室顫動等[3]。而當發(fā)生心律失常時，心肌細胞內離子通道的形態(tài)、結構或功能會隨之發(fā)生變化，其中鈉通道是Ⅰ類抗心律失常藥物作用靶點，研究表明，心房顫動的發(fā)生與鈉通道改變明顯相關[4]；L型鈣通道主要維持動作電位2相平臺期，參與通道的開放及Ca2+內流，決定平臺期的長短和動作電位時程[4-5]；心肌細胞中瞬時外向鉀電流(transient outward potassium current，Ito)作為心肌2期平臺期的主要電流，其變化也與心律失常的發(fā)生有很大關系。目前對于膿毒癥治療的研究多集中于對膿毒癥后心臟結構和功能變化的改善，而關于膿毒癥后心律失常治療的研究則相對較少?，F(xiàn)就膿毒癥后心律失常發(fā)生的離子通道機制及藥物治療的研究進行綜述，以期更好地指導臨床治療。

1 心肌鈉通道

1.1正常心肌鈉通道 心肌細胞鈉通道根據(jù)對河豚毒素敏感性的不同可分為快鈉和慢鈉通道?？焘c通道引起0期去極化，激活電壓絕對值高，失活快，對高濃度的河豚毒素、奎尼丁和利多卡因敏感；而慢鈉通道參與2期平臺，激活條件與快鈉通道相反。快鈉通道即電壓門控鈉通道(voltage-gated sodium channel，Nav)，由霍奇金和赫胥黎在1952年研究巨型魷魚軸突的電導時發(fā)現(xiàn)[6]。Nav負責啟動和傳播動作電位的鈉電流，組成部分包括一個α亞基、一個或多個輔助p亞基和幾個調節(jié)蛋白[4]，其激活是電壓驅動的，蛋白質的電壓傳感器檢測到的細胞膜電位決定了通道所處的狀態(tài)，在超極化靜息電位下，Nav幾乎處于關閉狀態(tài)。膜去極化由電壓感受域內的運動引起，α亞基構象變化，導致Na+選擇性通道孔開放并介導Na+的內向電流，這是心臟動作電位快速上升的基礎[7]。

目前已克隆出9個Nav1亞型，被命名為Nav1.1～Nav1.9[8]。Nav1.5是心臟中主要的鈉通道亞型[9]。Nav1.5中包含6個跨膜α螺旋片段(S1～S6)，其中S4片段是感測膜電壓不可或缺的，在休眠狀態(tài)下，S4更靠近膜的細胞內側。在去極化時，S4沿細胞外移動，刺激通道門打開[10]，來自每個結構域的S5和S6片段以及它們之間的P環(huán)占據(jù)蛋白質中心部分的1/4，決定離子通道的選擇性[11]。當離子通道被激活時，Na+內流增加，動作電位開始上升，細胞膜開始去極化，同時L型鈣通道被激活，Ca2+內流引起心肌收縮，之后膜去極化延長，引發(fā)鈉通道快、慢失活，鈉通道關閉[12]。

1.2膿毒癥后心肌鈉通道變化 膿毒癥后心肌細胞的興奮性降低，主要是由于鈉電流的減少，而不是鉀或鈣電流的變化，用河豚毒素部分阻斷鈉通道后，心肌收縮力降低60%，表明鈉電流的減少可能是膿毒癥心臟收縮力降低的重要原因[13]。由于細胞內鈉在興奮收縮偶聯(lián)中不直接起作用，鈉電流的減少可能通過影響細胞內鈣的水平影響其收縮性，而這可能通過減少動作電位期間鈣通道開放的數(shù)量起作用。當鈉電流降低，動作電位期間達到的峰值去極化降低，減少鈣通道開放而減少Ca2+內流[14]。另一種方法是通過對鈉通道的Ca2+內流產生直接影響[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)在動作電位期間Na+的進入對于有效地觸發(fā)肌質網(wǎng)Ca2+的釋放是必不可少的，這被認為是通過鈉鈣交換器的臨時反向操作來介導[16-18]。膿毒癥后心肌細胞靜息電位和動作電位幅值無明顯變化，最大去極化速度顯著增加，復極50%和復極90%明顯延長，鈉電流峰值增強，晚期鈉電流降低，鈉鈣交換也明顯增強[19]。

2 心肌鉀通道

2.1正常心肌鉀通道 正常心臟鉀通道電流包括超快速激活的延遲整流鉀電流、Ito、快速激活的延遲整流鉀電流、緩慢激活的延遲整流鉀電流、內向整流鉀電流、乙酰膽堿敏感鉀電流、腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)敏感鉀電流、鈣激活鉀通道電流。其中對心電生理影響最大的是存在于浦肯野纖維、終嵴、竇房結、房室結和心室細胞等部位的Ito，其對復極早期形成和動作電位平臺電壓水平的設定起著關鍵作用。Ito通道是由多個亞單位組成的跨膜蛋白，其中電壓門控鉀通道(voltage-gated potassium channel，Kv)成孔亞基是通道功能最重要的亞基。Kv成孔亞基亞單位是一個具有6個跨膜段(S1～S6)的蛋白質，S4起電壓傳感器的作用，而S5和S6之間的單孔(H)區(qū)域決定K+的選擇性[20]。另外，在心臟組織Kv成孔亞基亞單位的克隆中，Kv4.2和Kv4.3亞單位形成Kv(Ito，f)，形成鉀外向電流，其在20～100 ms內可迅速從失活中恢復，而Kv1.4亞單位有助于形成鈣激活的氯通道(Ito，s)，產生氯外向電流，在數(shù)秒內從失活中恢復[21-22]。此外，Ito通過調節(jié)動作電位的平臺電壓來影響Ca2+通過L型鈣通道內流，從而調節(jié)胞內Ca2+濃度。Ca2+內流激活蘭尼堿受體釋放來自肌質網(wǎng)的Ca2+，導致Ca2+激增，從而觸發(fā)心肌細胞收縮[22]。

超快速激活的延遲整流鉀電流激活快而失活慢或幾乎不失活，主要存在于心房肌細胞中，促進動作電位復極，其離子通道亞型為Kv1.5。緩慢激活的延遲整流鉀電流出現(xiàn)較遲，失活亦緩慢。內向整流性電流快速激活的延遲整流鉀電流激活快，失活也快。內向整流鉀電流主要維持動作電位3期復極及4期靜息電位，其對電壓的變化并不敏感，激活主要依賴于K+的濃度。有研究表明，內向整流鉀電流可能是啟動和維持心房顫動的重要因素[23]。

乙酰膽堿敏感鉀電流激活依賴于乙酰膽堿激動心臟的M2受體，M2受體通過膜內G蛋白與鉀通道直接耦聯(lián)，鉀通道的激活依賴于G蛋白的βγ亞基與鉀通道的結合，百日咳毒素可抑制通道活動；ATP敏感鉀電流通道對鉀具有高度選擇性，其開放概率和時間隨鉀濃度的不同而不同。在生理條件下，ATP敏感鉀電流通道處于失活狀態(tài)，只有在缺氧、ATP減少及能量耗竭等情況下才逐漸激活開放，其通道活性受Mg2+和G蛋白的調控[24]。鈣激活鉀通道電流可在細胞處于動作電位時，隨著Ca2+進入細胞后迅速地將胞內多余的K+排出細胞，從而維持心肌細胞處于一定的電位。

2.2膿毒癥后心肌鉀通道變化 有證據(jù)顯示，膿毒癥的存在是重癥監(jiān)護病房發(fā)生室上性快速型心律失常的最重要的危險因素[25-26]。Bender[26]指出，感染性休克是心房顫動的獨立危險因素，32%發(fā)生室上性快速型心律失常的外科重癥監(jiān)護病房患者與膿毒癥有關。膿毒癥時，心房肌細胞動作電位時程縮短，延遲整流鉀電流顯著增加，ATP敏感鉀通道也被激活，其中內向整流鉀電流、緩慢激活的延遲整流鉀電流以及雙孔鉀通道亞型(雙孔鉀通道3.1)電流的上調在心房肌細胞動作電位時程縮短中起著主要作用，并且足以抵消其他鉀電流的下調。膿毒癥中度時Kv11.1和Kv7.1蛋白在心房組織中的表達也明顯增加[27]。另外，鉀通道的過度激活導致膜超極化和電壓敏感鈣通道的抑制，使細胞松弛和血管舒張，最終導致患者低血壓和血管反應性低下的情況發(fā)生[28]。另外，膿毒癥時動作電位的延長與小電導鈣激活鉀通道電流的降低、Ito的增強有關，但是快速激活的延遲整流鉀電流、緩慢激活的延遲整流鉀電流、ATP敏感鉀電流卻顯示未發(fā)生明顯的變化，鉀通道的這些變化都可能是引起膿毒癥患者快速心律失常的原因之一[19]。

3 心肌鈣通道

3.1正常心肌鈣通道 鈣通道是可興奮細胞的關鍵功能所必需的，也是鈣離子從細胞外空間進入細胞質的關鍵途徑之一。鈣通道根據(jù)對電壓敏感的程度可分為高電壓和低電壓兩種激活通道。高壓激活鈣通道家族包括L型[電壓門控鈣通道(voltage-gated calcium channel，Cav)1.1～Cav1.4]、P/Q型(Cav2.1)、N型(Cav2.2)和R型(Cav2.3)通道，它們各自共享共同的亞基(即形成孔的Cavα1亞基加上輔助Cavβ、Cavα2δ和在某些情況下的Cavγ亞基)，其中Cavα1亞基由4個同源膜結構域組成，具有6個膜跨越螺旋，稱為S1～S6，控制電壓依賴性激活的是帶正電荷的S4段[29]，在S5和S6之間的P環(huán)基序對Ca2+高度選擇[30]。低壓激活通道包括3種不同類型的T型鈣通道(Cav3.1～CaV3.3)，但只包含Cavα1亞基。

質膜鈣通道家族包括L型通道，L型通道通過產生打開血管內Ca2+釋放通道的信號來響應膜去極化。Ca2+通過竇房結中的L型鈣通道進入有助于起搏器的活動，而房室結中的L型鈣通道對房室傳導是必不可少的。目前已經克隆并分類了4個α1亞基(Cav1.1～Cav1.4)用于L型鈣通道，其中Cav1.2主要表達在心房和心室；Cav1.3主要表達在室上區(qū)域，控制舒張除極[31]。Cav1.3介導的鈣電流中L型鈣通道在更多的負電壓下激活，并在去極化過程中顯示較慢的電流失活，允許通道在弱去極化期間介導長時間持續(xù)的Ca2+內流[32]。Cav1.2和Cav1.3的改變與多種心律失常的發(fā)生均有明顯的關系[33]。

3.2膿毒癥后心肌鈣通道變化 膿毒癥時內毒素等各種炎癥因子減少了鈣內流至L型鈣通道，降低了心肌細胞的收縮性，在腫瘤壞死因子-α刺激的收縮過程中肌質網(wǎng)鈣濃度降低了14%，心肌細胞鈣瞬變減少，L型鈣通道鈣峰值降低11%，心肌細胞收縮功能受損。在膿毒癥發(fā)生低灌注時,細胞缺血缺氧，ATP產生減少，肌質網(wǎng)鈣離子ATP活性降低，同時由于細胞內代謝產物的累積，鈉鈣交換器和質膜Ca2+-ATP酶的功能被抑制，而特異性地損害肌膜舒張期Ca2+排出，進而導致細胞內舒張期Ca2+超載，從而導致心肌功能的障礙[34]。膿毒癥時心肌細胞鈉電流也減少，心臟的興奮性降低，鈉通道密度的降低可能通過減少由于峰值去極化而在動作電位期間開放的鈣通道的數(shù)量，或通過減少由于動作電位縮短而導致的Ca2+進入來降低心肌細胞的瞬時Ca2+動作電位[14-15]。

4 膿毒癥后心律失常藥物治療策略

4.1抗心律失常藥

4.1.1Ⅰ類抗心律失常藥物 此類藥物可以阻斷心肌細胞和心臟傳導系統(tǒng)的鈉通道，穩(wěn)定細胞膜，降低0相動作電位的去極化速率和幅度，減慢傳導速度，延長動作電位的持續(xù)時間和有效不應期，同時也有一定的鉀通道阻滯作用。Ⅰb類鈉通道阻斷劑美西律可抑制持續(xù)性內向鈉電流，優(yōu)先阻斷峰值鈉電流，從而縮短Q-T間期，并通過加速鈉電流失活、縮短動作電位相、降低心臟興奮性、減慢電傳導速度等發(fā)揮抗心律失常作用[4]。有研究表明，Ⅰc類藥物普羅帕酮在正常情況下可適度降低左心室射血分數(shù)，心律失?；颊咴诎返馔荒芫S持竇性心律時，常規(guī)劑量普羅帕酮即可恢復竇性心律，且對血流動力學無不良影響，其對膿毒癥休克的治療可能是一種有效藥物[35-36]。但是普羅帕酮的負性肌力以及致心律失常作用明顯，膿毒癥患者應盡量避免長期使用。新型Ⅰc類藥物吡西卡尼具有獨特的阻斷肺靜脈和左心房電傳導的作用，能明顯抑制動作電位0相Na+內流，延長不應期，復律效果好，可長期維持竇性心律，不良反應相對較少，可有效治療心房顫動，但其在膿毒癥治療方面的作用還有待研究[37]。

4.1.2Ⅱ類抗心律失常藥物 這類藥物可明顯阻滯心臟β腎上腺素受體，降低交感神經張力，具有較好地降壓和改善心肌缺血的作用，尤其是對伴高兒茶酚胺水平和心動過速的患者[38]，在感染性休克中使用β受體阻滯劑可能是一種可行的治療方法，可用于治療或預防膿毒癥相關的心房顫動[36]。然而，這些藥物具有負性肌力作用，會導致心排血量的減少，從而加重膿毒癥時心肌損傷。臨床研究發(fā)現(xiàn)，短效β受體阻滯劑艾司洛爾能有效穩(wěn)定膿毒癥患者的心率，對平均動脈壓無明顯影響，具有明顯的心肌保護作用，可降低嚴重膿毒癥患者的死亡率[39]。當感染性休克伴心動過速的患者需要兒茶酚胺治療時，使用β受體阻滯劑艾司洛爾治療可使其心率降低約20%，平均動脈壓或體循環(huán)阻力無明顯變化；對感染性休克新發(fā)心房顫動患者使用美托洛爾治療后，92.3%的患者恢復了竇性心律，且患者的耐受性良好[35-36,40]。

4.1.3Ⅲ類抗心律失常藥物 此類藥物可延長Q-T間期，選擇性地阻滯鉀通道，也可阻滯其他通道，負性肌力作用小，可用于心力衰竭的治療。其中胺碘酮具有鉀、鈉、鈣等多離子通道阻滯作用，在重癥監(jiān)護病房被廣泛應用于各種室性心動過速和室上性心動過速的治療和預防。在關于膿毒性休克和室上性心律失常的研究中，76%的患者首選胺碘酮,其中 74%的患者可恢復竇性心律[35]。但是胺碘酮具有甲狀腺功能亢進或減退以及肺間質纖維化、肝功能損害、心動過緩和Q-T間期延長等不良反應，其對膿毒性休克患者療效的證據(jù)也較缺乏，故其臨床使用效果仍有待研究。而決奈達隆作為胺碘酮的類似物不含碘，無甲狀腺和肺毒性，其能夠減少內向電流：鈉電流、L型鈣通道電流和鈣電流；抑制外向鉀電流，如內向整流鉀電流、快速激活的延遲整流鉀電流、超快速激活的延遲整流鉀電流、乙酰膽堿敏感鉀電流，并且急性給予決奈達隆能顯著減弱L型鈣電流，延遲心肌細胞鉀電流的反應，但目前有關其治療膿毒癥的研究相對較少，尚需進一步觀察。

4.1.4Ⅳ類抗心律失常藥物 此類藥物(維拉帕米、地爾硫類)主要作用于鈣通道，阻止鈣內流，降低竇房結的自律性，減慢房室傳導。鈣通道阻滯劑阻斷L型電壓門控肌細胞，通過抑制鈣通道鈣內流和細胞內鈣釋放，促進心肌和平滑肌細胞的舒張。動物研究表明，鈣通道阻滯劑可以通過恢復細胞內鈣穩(wěn)態(tài)來改善內毒素血癥或膿毒癥引起的相關器官損傷和死亡率[41-42]。有關臨床研究也證明，入院前使用鈣通道阻滯劑可降低膿毒癥患者的病死率，有效改善預后[43]。但此類藥物會增加心力衰竭和心源性休克患者的死亡風險，所以入院后使用鈣通道阻滯劑對膿毒癥患者治療的效果還有待研究。

4.2血管活性藥物 2016年《膿毒癥與膿毒癥休克處理國際指南》關于血管活性藥物的應用中推薦去甲腎上腺素作為首選的血管加壓藥物，并建議僅對高度選擇性的患者使用，多巴胺作為去甲腎上腺素的替代品，如快速型心律失常風險較低的患者以及絕對和相對心動過緩患者；在腎臟保護方面，不推薦使用低劑量的多巴胺；如果在充分液體復蘇和使用血管活性藥物后仍存在持續(xù)性低灌注，則推薦使用多巴酚丁胺[44]。地高辛可通過抑制Na+，K+-ATP酶而減慢心臟傳導，增加心肌收縮力，可用于控制危重患者心房顫動和對心室率的快速反應。在嚴重感染性休克和心房顫動合并心室率較快的患者中，根據(jù)最佳心室反應，給予0.125 mg的地高辛時完全起效時間通常會推遲，但在腎功能不全以及與其他抗心律失常藥物聯(lián)合用時應謹慎使用[36,45]。新型的治療心力衰竭的藥物左西孟旦可通過與心肌肌鈣蛋白C結合，穩(wěn)定鈣和肌鈣蛋白C復合物的構象，從而有效增加心肌收縮力，改善心排血量，并且不會引起某些傳統(tǒng)正性肌力藥物引起的機體水平升高和心肌耗氧量增加及心律失常，有利于膿毒癥患者的治療[46]。

5 小 結

在重癥監(jiān)護病房中膿毒癥患者心律失常的發(fā)生導致其發(fā)病率和死亡率明顯增加。膿毒癥后心肌細胞鈉通道電流峰值增高，晚期鈉電流降低，最大去極化速度增加，復極時間延長，這些均導致了心肌細胞興奮性的降低；ATP敏感鉀通道的激活，延遲整流鉀電流的增加，小電導鈣激活鉀通道電流的降低以及Ito的增強與室上性快速型心律失常的發(fā)生也密不可分；心肌細胞鈣瞬變減少，L型鈣通道鈣峰值降低，Na+-Ca2+交換增強也可明顯地引起心肌收縮功能的障礙。這些離子通道的變化導致了各種類型心律失常的發(fā)生，而通過使用普羅帕酮、艾司洛爾、胺碘酮等各類抗心律失常藥物以及地高辛等血管活性藥物來進行治療，將有效地減少心律失常的發(fā)生，改善膿毒癥患者的生存和預后。