金麗媛，傅方潔，程思珺，董穎，劉俊秀，陳愉

(1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，沈陽 110004； 2.青島市第八人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山東 青島 266100)

糖尿病是以慢性血糖升高為特征，伴隨糖、水、脂肪、蛋白質(zhì)及電解質(zhì)等一系列代謝紊亂為特征的內(nèi)分泌疾病，可導(dǎo)致全身多器官慢性損傷及功能障礙，同時(shí)有較高的病死率，其中肺部感染是常見的死亡原因。糖尿病患者由于高血糖和代謝紊亂，存在先天性和適應(yīng)性免疫功能的特定缺陷，而機(jī)體免疫系統(tǒng)的主要功能是免疫防御、免疫監(jiān)視和免疫穩(wěn)定，糖尿病對機(jī)體的細(xì)胞免疫及體液免疫均有不良影響，機(jī)體易發(fā)生各種感染，而且感染難以控制。近年來，由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥菌株逐年增多，給抗感染治療帶來了困難，重癥感染還會引起血糖生產(chǎn)、代謝失衡，誘發(fā)高血糖，加重病情，形成惡性循環(huán)，造成預(yù)后不良。López-de-Andrés等[1]對西班牙2004—2013年8 751例2型糖尿病合并肺部感染患者的流行病學(xué)進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示，隨著糖尿病患者病程的增加，肺部感染率呈上升趨勢，生存率則呈降低趨勢。糖尿病患者感染期間血糖的有效控制對感染預(yù)后有所幫助，胰島素是治療糖尿病的主要方法，療效肯定。現(xiàn)就糖尿病患者免疫功能狀態(tài)對肺部感染的影響予以綜述。

1 糖尿病合并肺部感染的發(fā)病率和病死率

與非糖尿病患者相比，糖尿病患者合并肺部感染的發(fā)病率和病死率較高，糖尿病是肺部感染住院治療的危險(xiǎn)因素[2-5]，糖尿病患者發(fā)生肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的1.4倍[6]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病合并感染的發(fā)病率為32.7%～90.5%，其中肺部感染約占45%甚至更高[7]。糖尿病對于不同年齡人群發(fā)生肺部感染的影響不同，與非糖尿病的同齡患者相比，年齡<64歲的糖尿病患者肺部感染的發(fā)病率顯著升高，特別是<40歲或者無其他并存疾病的患者，糖尿病對肺部感染發(fā)病率的影響最顯著[8-9]。

糖尿病可增加肺部感染患者的病死率，且是病死率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。一項(xiàng)對澳大利亞1 108 982例糖尿病患者(1型糖尿病占7.7%，2型糖尿病占92.3%)的研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，糖尿病患者死于感染的風(fēng)險(xiǎn)更高；而美國的一項(xiàng)小型回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者因肺部感染而死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加了1倍[11]。另有研究表明，2型糖尿病患者的入院空腹血糖>11 mmol/L，則預(yù)示著病死率增加[10]。在肺部感染患者中，1型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)化死亡比為5～6，2型糖尿病為1.2[11]。研究發(fā)現(xiàn)，住院期間平均血糖水平與糖尿病合并肺部感染30 d病死率相關(guān)[12]。

2 糖尿病對細(xì)胞免疫功能的影響

細(xì)胞免疫功能是指免疫細(xì)胞對抗原的直接殺傷作用以及致敏T細(xì)胞所釋放的細(xì)胞因子的協(xié)同殺傷作用，是消除細(xì)胞內(nèi)寄生微生物最有效的防御反應(yīng)，在抗感染過程中起重要作用。糖尿病的高血糖及代謝異常主要危害機(jī)體細(xì)胞免疫功能，使人體易于感染細(xì)胞內(nèi)的病原微生物，如結(jié)核分枝桿菌和軍團(tuán)菌等。

2.1損害白細(xì)胞功能及數(shù)量 多形核中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear neutrophil，PMN)是人類先天免疫的基石，PMN功能受損時(shí)機(jī)體易于感染。有研究表明，在高血糖狀態(tài)下PMN功能受損[13]。Delamaire等[14]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者PMN細(xì)胞功能降低，包括內(nèi)皮黏附功能、趨化性、吞噬作用和細(xì)菌殺傷功能等均降低，其中高血糖被確定為導(dǎo)致免疫功能改變的主要機(jī)制，而糖尿病類型、患者年齡、糖化血紅蛋白水平和疾病持續(xù)時(shí)間與免疫功能降低無關(guān)。另有試驗(yàn)表明，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的PMN趨化性降低，尤其是空腹血糖>12 mmol/L時(shí)[15]。研究發(fā)現(xiàn)，高血糖可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，從而降低ATP水平，導(dǎo)致PMN細(xì)胞的吞噬能力降低；而校正高血糖狀態(tài)可使細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平顯著降低，從而使ATP含量增加，并改善PMN的吞噬作用[11]。Fitas等[16]報(bào)道，高血糖狀態(tài)下，中性粒細(xì)胞數(shù)量顯著減少，并在高血糖校正后開始恢復(fù)；糖尿病發(fā)病后單核細(xì)胞數(shù)量也減少，并在第1年達(dá)到最低點(diǎn)[17]。由此可見，白細(xì)胞數(shù)量減少和功能損害是糖尿病患者免疫功能受損以及易發(fā)生肺部感染的原因之一。

2.2影響T細(xì)胞功能和細(xì)胞因子的生成 T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫的效應(yīng)形式主要有兩種：與靶細(xì)胞特異性結(jié)合，破壞靶細(xì)胞膜，直接殺傷靶細(xì)胞；釋放細(xì)胞因子，最終使免疫效應(yīng)擴(kuò)大和加強(qiáng)。糖尿病時(shí)T細(xì)胞功能及細(xì)胞因子產(chǎn)生異常，造成細(xì)胞免疫功能降低。Maciver等[18]研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖提供的能量對于維持T細(xì)胞生長、增殖和免疫活性是必需的，當(dāng)葡萄糖攝入不足時(shí)，T細(xì)胞無法產(chǎn)生適當(dāng)?shù)募?xì)胞因子以發(fā)揮免疫作用。此外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞不僅參與葡萄糖代謝[19-20]，其生長和分化過程還顯著依賴于糖酵解和氧化磷酸化[21]。T細(xì)胞的免疫功能需要葡萄糖代謝的正常狀態(tài)加以維持，但糖尿病時(shí)機(jī)體的高血糖及葡萄糖代謝紊亂造成T細(xì)胞功能異常，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能降低。

促炎和抗炎細(xì)胞因子的平衡在感染炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，兩者失衡會對機(jī)體造成不良影響。白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在參與免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子中具有重要地位，其中IL-1和IL-6可以激活并調(diào)節(jié)細(xì)胞的吞噬作用，并且介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的活化和增殖；IFN-γ、TNF-α可以增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞的活性，以促進(jìn)其對外來細(xì)胞的殺傷[22]。有研究證明，糖尿病患者丙酮醛水平升高，通過損害樹突狀細(xì)胞進(jìn)而影響T細(xì)胞的反應(yīng)活性，導(dǎo)致T細(xì)胞釋放IFN-γ、TNF-α的含量減少；丙酮醛同樣可以通過阻礙CD83的表達(dá)，使受到脂多糖刺激的髓系細(xì)胞合成IL-1、IL-6的含量減少[23]。另外，高血糖使促炎細(xì)胞因子的基因表達(dá)降低，表現(xiàn)為脂多糖刺激下細(xì)胞因子的信使RNA水平降低，從而降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)[15]。糖尿病除了影響全身炎癥因子分泌外，高血糖還可能減少局部細(xì)胞因子的產(chǎn)生。例如，在脂多糖攻擊的糖尿病小鼠的氣管中，肺泡巨噬細(xì)胞特異性蛋白的產(chǎn)生也受到影響[24]。

細(xì)胞因子分泌減少會造成機(jī)體免疫功能異常，但分泌過多或失衡同樣會造成機(jī)體免疫功能損傷。研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病小鼠相比，應(yīng)用鏈脲佐菌素處理的糖尿病小鼠模型在接種細(xì)菌后前2 d，細(xì)胞因子反應(yīng)相似，但在接種3～5 d內(nèi)則顯示出細(xì)胞因子反應(yīng)延長；隨后，通過2型糖尿病小鼠模型進(jìn)行驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞因子(TNF-α)產(chǎn)生延遲[25]。另有實(shí)驗(yàn)表明，在糖尿病大鼠肺組織中高遷移率族蛋白B1在蛋白質(zhì)和基因?qū)用娴谋磉_(dá)水平是非糖尿病大鼠肺組織的2倍，高遷移率族蛋白B1通過晚期糖基化終末產(chǎn)物受體、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B以及β聯(lián)蛋白等通路的相互作用致使肺部炎癥反應(yīng)持續(xù)發(fā)生[26]。因此，糖尿病患者發(fā)生肺部感染的嚴(yán)重程度更高，預(yù)后更差。

3 糖尿病對體液免疫功能的影響

體液免疫是以效應(yīng)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體進(jìn)而達(dá)到保護(hù)目的的免疫機(jī)制。目前，關(guān)于葡萄糖代謝和免疫細(xì)胞的研究主要集中在T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，B細(xì)胞與葡萄糖代謝之間關(guān)系的研究較少。邊緣區(qū)B細(xì)胞、濾泡B細(xì)胞和其他B細(xì)胞亞群的數(shù)量變化與1型糖尿病相關(guān)，而調(diào)節(jié)性B細(xì)胞也具有免疫調(diào)節(jié)作用[27]，提示B細(xì)胞在自身免疫性糖尿病的發(fā)病機(jī)制中起著不可或缺的作用[27-28]。有報(bào)道稱，B細(xì)胞活化因子、脂多糖及B細(xì)胞受體可迅速促進(jìn)葡萄糖攝取和糖酵解，從而為細(xì)胞增殖提供快速能量[29]。此外，葡萄糖代謝在B細(xì)胞的正常功能中也顯示出重要作用[15]。補(bǔ)體系統(tǒng)是體液免疫的主要參與者，由血清和表面蛋白組成，其主要功能是通過巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞促進(jìn)微生物的調(diào)理作用和吞噬作用，并誘導(dǎo)這些微生物的溶解；此外，補(bǔ)體激活產(chǎn)物可為B淋巴細(xì)胞活化和抗體產(chǎn)生提供第二信號。盡管一些研究發(fā)現(xiàn)糖尿病中補(bǔ)體C4成分缺乏[30]，但補(bǔ)體C4的減少可能與PMN功能障礙及細(xì)胞因子反應(yīng)減少有關(guān)[15]。免疫球蛋白的糖化發(fā)生在糖尿病患者中，這可能損害抗體的生物學(xué)功能[31]。目前這些觀察結(jié)果的臨床意義尚不清楚，因?yàn)榻臃N常見感染疫苗的糖尿病患者體內(nèi)抗體的作用能力與非糖尿病患者相近[15]。以上研究表明，體液免疫在糖尿病患者免疫功能障礙中可能并未起到關(guān)鍵作用。

4 糖尿病患者免疫功能降低的可能機(jī)制

4.1甲基乙二醛水平升高與免疫功能降低的相關(guān)性 糖尿病患者乙二醛酶表達(dá)受到抑制，葡萄糖通量增加，導(dǎo)致甲基乙二醛水平升高，而甲基乙二醛與細(xì)胞的氧化應(yīng)激、活性氧類的產(chǎn)生以及細(xì)胞凋亡有關(guān)[32]。甲基乙二醛水平升高和晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成是糖尿病患者高血糖造成機(jī)體損傷的主要途徑。既往研究表明，甲基乙二醛可導(dǎo)致髓樣細(xì)胞中CD83表達(dá)阻斷和T細(xì)胞功能的喪失，而甲基乙二醛清除劑N-乙酰半胱氨酸可以逆轉(zhuǎn)CD83表達(dá)的阻斷；此外，甲基乙二醛還可抑制骨髓細(xì)胞分泌IL-10以及T細(xì)胞分泌IFN-γ和TNF-α；同時(shí)，甲基乙二醛還降低了骨髓細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類分子的表達(dá)并增加了其凋亡傾向，因此甲基乙二醛是骨髓和T細(xì)胞免疫功能的抑制劑，可能是糖尿病相關(guān)免疫功能下降的主要參與者[21]。甲基乙二醛是糖化損傷的有效前體，因此在疾病狀態(tài)下高甲基乙二醛濃度可加重組織功能障礙，同時(shí)甲基乙二醛也是一種免疫功能調(diào)節(jié)劑，負(fù)責(zé)阻斷細(xì)胞因子蛋白表達(dá)，并可在短期培養(yǎng)后降低樹突狀細(xì)胞的刺激能力，在較長的培養(yǎng)期后，甲基乙二醛還可增加細(xì)胞凋亡的傾向；這種糖化劑可能在糖尿病患者感染率的增加中發(fā)揮作用，也可能降低免疫細(xì)胞對刺激做出適當(dāng)反應(yīng)的能力，使病原體能夠在免疫防御受損時(shí)得以繁殖生長，使感染不易控制[14]。

4.2糖尿病影響胰島素的抗炎作用 研究發(fā)現(xiàn)，胰島素具有抗炎作用，對維持機(jī)體炎癥反應(yīng)平衡起到一定作用，胰島素可抑制一系列早期促炎物質(zhì)的產(chǎn)生，包括TNF-α、巨噬細(xì)胞移動抑制因子、超氧陰離子以及核因子κB等[31]。有學(xué)者對胰島素的可能抗炎作用進(jìn)行了研究，給予健康受試者葡萄糖及胰島素輸注，并將葡萄糖濃度維持在基線穩(wěn)定水平，同時(shí)與鹽水輸注進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胰島素輸注后核因子κB和活性氧類水平均顯著降低，可溶性細(xì)胞間黏附分子-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、纖溶酶原激活物抑制劑-1水平也顯著降低，而葡萄糖或鹽水輸注組未顯示任何改變，提示胰島素對機(jī)體具有抗炎作用[33]。另一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可誘導(dǎo)T細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞2型分化；此外，胰島素還有調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞遷移和前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)合成的功能，糖尿病患者的胰島素水平降低致使中性粒細(xì)胞遷移、聚集和趨化性降低，PGE2合成減少，從而使機(jī)體對刺激的免疫反應(yīng)降低；在糖尿病大鼠和對照組大鼠氣管中注入脂多糖引起局部炎癥的實(shí)驗(yàn)中，脂多糖誘導(dǎo)后對照組中性粒細(xì)胞和PGE2水平均顯著升高，與對照組相比，糖尿病大鼠中性粒細(xì)胞水平降低了18%，PGE2水平降低了40%，盡管此前給予單劑量胰島素治療并未降低大鼠的血糖水平，但中性粒細(xì)胞的遷移和PGE2水平得以恢復(fù)[34]。這項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，中性粒細(xì)胞在糖尿病中的作用減弱，進(jìn)而造成免疫功能降低，致使糖尿病患者更易發(fā)生肺部感染，同時(shí)胰島素在其中發(fā)揮了一定作用。

5 胰島素治療在感染控制中的作用

在糖尿病患者感染期間有效控制血糖對感染的預(yù)后是有幫助的，同時(shí)胰島素的應(yīng)用也能發(fā)揮較強(qiáng)的抗炎作用，主要包括：使機(jī)體對炎癥介質(zhì)的微血管反應(yīng)降低；減少蛋白質(zhì)滲漏和水腫形成；減少肥大細(xì)胞脫顆粒；使白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用減弱，炎癥病變中白細(xì)胞積聚減少；白細(xì)胞在暴露于脂多糖后減少超氧化物的產(chǎn)生和TNF-α的釋放[34]。此外，與常規(guī)治療的感染患者相比，接受高劑量胰島素治療的患者炎癥介質(zhì)(即C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù))水平降低更顯著，表明強(qiáng)化胰島素治療對整體的抗炎作用(通過C反應(yīng)蛋白濃度測量)有益[35]。在控制了糖尿病患者的入院血糖水平后，2型糖尿病合并肺部感染患者的病死率降低，甚至傾向于與改善預(yù)后相關(guān)，而未接受血糖控制的糖尿病患者，合并肺部感染后的預(yù)后較差[10]。因此，在感染時(shí)胰島素治療不僅可以使血糖得到良好控制，恢復(fù)機(jī)體免疫功能，同時(shí)還可達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用，對成功控制感染起到有益的作用。

6 小 結(jié)

糖尿病患者肺部感染的發(fā)病率和病死率顯著高于非糖尿病患者，與糖尿病免疫功能降低有關(guān)。高血糖通過損害白細(xì)胞的功能及數(shù)量、影響T細(xì)胞功能和細(xì)胞因子的生成等使細(xì)胞免疫功能降低。胰島素具有抗炎作用，而糖尿病患者的胰島素水平降低，使患者易發(fā)生肺部感染且不易控制。上述糖尿病相關(guān)特性直接或間接降低了機(jī)體的免疫功能狀態(tài)，對糖尿病合并肺部感染的易感性及嚴(yán)重性均有很大的影響。糖尿病患者在治療感染過程中，應(yīng)積極控制血糖水平，而胰島素的應(yīng)用將對感染控制起到輔助作用。