魏依蘭，申曉平，呂英雷，杜錄，竇志杰

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 承德 067000)

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factors,FGFs)是由FGF基因家族編碼的結(jié)構(gòu)相關(guān)的一組蛋白質(zhì)多肽。FGFs與或不與細(xì)胞膜上5類不同的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)結(jié)合，參與機(jī)體的各種生命活動(dòng)，包括細(xì)胞的增殖、遷移、存活和分化等[1]。神經(jīng)系統(tǒng)疾病是血管病變、遺傳、變性、免疫障礙等引起的一系列疾病，隨著人口老齡化和生活方式的改變，腦血管病已成為我國(guó)成年人致殘、致死的首位原因，其導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病是目前治療的一大難題。精神障礙與神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系最為緊密，精神系統(tǒng)疾病是一類復(fù)雜多變的腦部疾病，其不僅受自身生物學(xué)規(guī)律的制約，還受外界自然和社會(huì)環(huán)境的調(diào)控，但由于探索人類大腦的條件有限，對(duì)精神障礙本質(zhì)的研究目前仍無(wú)關(guān)鍵性突破。近年來(lái)，F(xiàn)GF家族在減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡、改善神經(jīng)功能缺損、促進(jìn)血管生長(zhǎng)、逆轉(zhuǎn)抑郁行為、抗焦慮等方面的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)就FGFs在神經(jīng)和精神疾病中的研究進(jìn)展予以綜述，以期為疾病的治療及預(yù)后改善提供新思路。

1 FGFs概述

1.1FGFs 1973年在垂體提取物中鑒定出第1個(gè)FGF，又稱為堿性FGF，然后在牛腦提取物中也發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖的成分，此后又從細(xì)胞培養(yǎng)中分離出7種FGFs，即FGF3～9[1]。目前，共發(fā)現(xiàn)23種FGFs,即FGF1～23，家族成員之間具有25%～50%的氨基酸序列同源性[1]?；诎l(fā)育特征和序列同源，F(xiàn)GFs被分為七大家族，即五類旁分泌亞家族(FGF1/2、FGF4/5/6、FGF3/10/7/22、FGF8/17/18、FGF9/16/20)、一類內(nèi)分泌亞家族(FGF19/21/23)和一類自分泌亞家族(FGF11/12/13/14)[2]。前兩類亞族成員需要與細(xì)胞膜上的FGFRs結(jié)合才能在生理和病理過(guò)程中發(fā)揮作用；自分泌亞家族可與電壓門控鈉通道的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域、神經(jīng)元促分裂原活化的蛋白激酶支架蛋白胰島腦2相互作用，以FGFRs非依賴性方式發(fā)揮作用[3]。

1.2FGFRs FGFRs存在5種不同的異構(gòu)體，即FGFR1～5，其被分為兩類：一類是含有細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、單通道跨膜結(jié)構(gòu)域和酪氨酸激酶細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的經(jīng)典型受體(FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c和FGFR4)；另一類是缺乏酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，但仍能與FGF配體結(jié)合的非經(jīng)典型受體FGFR5，F(xiàn)GFR5的作用目前尚未明確，有研究顯示其可以減少細(xì)胞增殖[4]。所有FGFRs的細(xì)胞外區(qū)域均含有3種免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(IgⅠ、IgⅡ和IgⅢ)，其中IgⅡ和IgⅢ形成與FGFs連接的配體結(jié)合位點(diǎn)[5-8]。FGFs與FGFRs結(jié)合后，F(xiàn)GFRs被刺激，觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，以膜受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositide 3-kinases/protein kinase B,PI3K/Akt)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子、磷脂酶Cγ為主要下游通路，促進(jìn)細(xì)胞的存活、增殖、轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)化等多種生物過(guò)程[9-11]。

2 FGFs在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

2.1缺血性腦血管病

2.1.1FGF2 缺血性腦卒中的病因及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，包括血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、興奮性氨基酸、周細(xì)胞受損和血腦屏障破壞等。腦梗死后神經(jīng)發(fā)生和血管生成對(duì)改善和恢復(fù)神經(jīng)功能至關(guān)重要，F(xiàn)GF2可能通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮作用：①誘導(dǎo)14,15-環(huán)氧二十碳酸生成，促進(jìn)Akt磷酸化，激活PI3K/Akt信號(hào)途徑，增強(qiáng)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化的能力，并加速神經(jīng)生成；②上調(diào)皮質(zhì)小凹蛋白1的表達(dá)，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成，間接促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化；③通過(guò)Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖；④通過(guò)促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(mitogen-activated protein kinase/extracellular regulated protein kinases,MAPK/ERK)途徑減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化。在大鼠模型及死于急性腦梗死的患者中FGF2 信使RNA的表達(dá)明顯上調(diào)；與野生型小鼠相比，敲除FGF2的小鼠缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞增殖減少,腦室內(nèi)注射攜帶FGF2基因的擴(kuò)增子載體過(guò)表達(dá)FGF2后，與含F(xiàn)GF2基因的同窩小鼠相比神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)目大大增加[12]。閉合性腦損傷后給予外源性FGF2可增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，激活MAPK和PI3K信號(hào)途徑，促進(jìn)血管生成，增加血管密度[13]。堿性FGF還可通過(guò)上調(diào)皮質(zhì)小凹蛋白1/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路保護(hù)氧葡萄糖剝奪/復(fù)氧后，大鼠腦中最大群體星形膠質(zhì)細(xì)胞免受缺血及再灌注的損傷[14]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)微血管周細(xì)胞在結(jié)構(gòu)上形成血腦屏障，在功能上參與腦損傷后的血管生成、腦血流調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答及修復(fù)等。周細(xì)胞的發(fā)育需要血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β介導(dǎo)，而堿性FGF可上調(diào)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β，從而起到修復(fù)血腦屏障、神經(jīng)保護(hù)和血管生成的作用[15]。

2.1.2FGF21 FGF21優(yōu)先由肝臟分泌，參與葡萄糖和脂質(zhì)代謝。靜脈注射FGF21可穿過(guò)血腦屏障，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制為FGF21通過(guò)激活ERK1/2、PI3K/Akt、c-Jun氨基端激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)，減少大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型中神經(jīng)元的丟失[16]。但FGF21穩(wěn)定性差，保質(zhì)期短，因而影響治療效果，需進(jìn)一步研制復(fù)合穩(wěn)定劑。

2.1.3FGF23 FGF23是一種調(diào)節(jié)鈣磷代謝的激素，由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞產(chǎn)生[17-18]。較高水平的FGF23與出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)[19-21]。而Panwar等[22]研究認(rèn)為，高水平的FGF23與心源性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。目前FGF23與腦卒中發(fā)生的相關(guān)機(jī)制尚不完全清楚。

2.1.4其他FGFs 酸性FGF可通過(guò)激活A(yù)kt、ERK途徑介導(dǎo)增強(qiáng)皮質(zhì)神經(jīng)元的神經(jīng)突延伸，有效保護(hù)皮質(zhì)神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物免受氧葡萄糖剝奪誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷[23]。此外，局部應(yīng)用酸性FGF可改善缺血性卒中的神經(jīng)功能[23]。早期給予大腦中動(dòng)脈閉塞模型FGF18可最大限度地減少腦組織的梗死體積和行為缺陷，說(shuō)明FGF18是一種有效改善空間記憶及學(xué)習(xí)行為的神經(jīng)保護(hù)劑[24]。靜脈給予FGF13可減少大鼠永久性局灶性腦缺血后的梗死范圍，適度抑制腦腫脹，保護(hù)缺血神經(jīng)組織，改善神經(jīng)功能缺損[25]。多態(tài)性FGFR4基因中rs351855G/A與缺血性腦卒中的易感性呈正相關(guān)[26]。

2.2癲癇 由于FGF系統(tǒng)參與海馬和皮質(zhì)中與癲癇發(fā)生相關(guān)的腦回路的形成，因此FGFs成員可能在癲癇發(fā)作中發(fā)揮作用。FGFs高度參與癲癇發(fā)生相關(guān)的腦回路形態(tài)功能的改變，包括細(xì)胞死亡、星形細(xì)胞增多、血腦屏障損傷、突觸改變、軸突發(fā)芽、異常神經(jīng)發(fā)生等[27]。癲癇患者FGFs的產(chǎn)生和釋放發(fā)生變化(多數(shù)增加)，包括FGF1、2、5，F(xiàn)GF7、22，F(xiàn)GF8、17，F(xiàn)GF14和α-Klotho。目前FGF1的作用仍不確定。海馬內(nèi)補(bǔ)充FGF2和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可增加神經(jīng)發(fā)生，減少神經(jīng)元丟失，減少自發(fā)性癲癇發(fā)作[28]。FGF5在癲癇的發(fā)展中發(fā)揮兩方面效應(yīng)，一面保護(hù)血腦屏障，另一面也可能有利于反應(yīng)性星形細(xì)胞增生;FGF22和FGF7分別在神經(jīng)元突觸前發(fā)揮興奮性和抑制性作用，故對(duì)癲癇的作用也是相反的；FGF7可降低癲癇的易感性，而抑制FGF22可減少癲癇發(fā)生[27]。隱性全腦畸形和Moebius綜合征存在FGF8基因突變、Dandy-Walker畸形中發(fā)現(xiàn)了FGF17基因染色體缺失[27]，以上3種疾病均可見(jiàn)自發(fā)性癲癇。FGF14可能有利于癲癇發(fā)生[27]。

2.3帕金森病 帕金森病是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡導(dǎo)致的一種常見(jiàn)神經(jīng)退行性病變。FGF2可調(diào)節(jié)體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元和黑質(zhì)紋狀體通路的發(fā)育[29]。FGF20單核苷酸多態(tài)性中rs1721100的C等位基因被證實(shí)是東印度人帕金森病的易感基因[30]，也是漢族人群的危險(xiǎn)因素[31]。FGF20最初被認(rèn)定為一種優(yōu)選在黑質(zhì)致密部中表達(dá)的新的FGFs，與FGFR1c結(jié)合，由MAPK信號(hào)途徑與FGF2協(xié)同增加多巴胺細(xì)胞的數(shù)量，提高多巴胺能神經(jīng)元的存活率[32]。在超聲引導(dǎo)下細(xì)菌重組人FGF20脂質(zhì)體可通過(guò)血腦屏障，有效遞送到腦中，增加多巴胺能神經(jīng)元的存活[33]。此外，研究非典型帕金森綜合征中多系統(tǒng)萎縮者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF5、FGF19水平顯著降低，但它們現(xiàn)在還不能作為疾病特異性標(biāo)志物，需進(jìn)一步行大樣本研究證實(shí)[34]。FGF9在帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病中均發(fā)揮促存活作用[32,35]。FGF-23水平升高可導(dǎo)致血液透析患者認(rèn)知障礙[36]。

2.4線粒體肌病和肌病 線粒體肌病是一組由線粒體DNA或核DNA缺陷導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙、肌纖維ATP生成不足而引起的肌肉病變，主要表現(xiàn)為活動(dòng)后肌疲勞，休息后好轉(zhuǎn)，肌肉酶組織化學(xué)染色顯示破碎紅纖維，包括慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹。該病多在20歲左右起病，男女均可發(fā)病，大部分為線粒體DNA突變，為母系遺傳。強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良是一組以肌無(wú)力、肌強(qiáng)直和肌萎縮為特點(diǎn)的多系統(tǒng)受累的常染色體遺傳病，常伴有白內(nèi)障、心律失常、糖尿病、禿發(fā)等表現(xiàn)，30歲左右發(fā)病，但起病隱匿、進(jìn)展緩慢。以上兩種疾病目前尚無(wú)明確的篩查指標(biāo)。Lovadi等[37]研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行性眼外肌麻痹和強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良1型患者中，血清FGF21水平均升高顯著，其中后者存在胰島素抵抗，這可能是FGF21升高的原因。但Morovat等[38]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21升高僅對(duì)1/3在線粒體疾病專科診所接受調(diào)查的患者有意義，F(xiàn)GF21在影響單一系統(tǒng)的非肌病患者中不適用，如線粒體視神經(jīng)病變。因此，F(xiàn)GF21與線粒體肌病的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

3 FGFs在精神疾病中的作用

3.1抑郁癥 近年來(lái)，精神類疾病的發(fā)病率越來(lái)越高，其中抑郁癥是最常診斷的精神性疾病之一，未來(lái)將成為最常見(jiàn)的慢性疾病之一。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，通常與社會(huì)、心理、遺傳以及神經(jīng)變化的相互作用有關(guān)，其中退行性變、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子功能障礙以及氧化應(yīng)激參與其病理生理過(guò)程，發(fā)病率和致殘率較高。由于藥物療效低或難以忍受的不良反應(yīng)，近50%的抑郁癥患者對(duì)抗抑郁治療無(wú)反應(yīng)[39]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)FGFs在情感障礙中有一定作用。Wang等[40]研究發(fā)現(xiàn)，高分子量(22 000/22 500/24 000,以細(xì)胞核及核仁為主)和低分子量(17 000/18 000，以細(xì)胞質(zhì)為主)的FGF2，在中樞及外周均可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，主要通過(guò)Akt和ERK磷酸化，增加B細(xì)胞淋巴瘤-2的表達(dá)，抑制胱天蛋白酶3的活化達(dá)到抗抑郁作用。對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的大鼠海馬小膠質(zhì)細(xì)胞的抑郁樣行為和炎性激活的研究發(fā)現(xiàn)，向側(cè)腦室補(bǔ)充外源性FGF2，可使促炎因子白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的水平降低，抗炎因子白細(xì)胞介素-10的水平升高，從而明顯逆轉(zhuǎn)抑郁樣行為，降低小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變[41]。

重度抑郁癥患者外周血FGF2蛋白和中樞FGFR1 RNA明顯增多，其機(jī)制可能是前者的增加對(duì)抗重度抑郁引起的炎癥和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的血腦屏障功能障礙和細(xì)胞凋亡[39]。相反，在重度抑郁患者前扣帶回和背外側(cè)皮質(zhì)中，F(xiàn)GF1、FGF2及其受體FGFR1/3的表達(dá)下調(diào)，而FGF9和FGF12在同一區(qū)域上調(diào)；慢性給予FGF9可增加大鼠焦慮和抑郁樣行為[42]。以上證據(jù)表明FGFs及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中有重要作用，并可能應(yīng)用于臨床以預(yù)測(cè)此疾病的預(yù)后。

3.2雙相情感障礙 雙相情感障礙是一種嚴(yán)重的慢性精神疾病，其特征是情緒狀態(tài)和能量的波動(dòng)，特點(diǎn)是躁狂、輕躁狂和抑郁癥交替發(fā)作，或躁狂和抑郁癥狀的混合，主要分為Ⅰ型和Ⅱ型[43]。Liu等[44]發(fā)現(xiàn)，躁狂狀態(tài)下雙相情感障礙患者血清FGF2水平的升高可能參與死亡的病理生理學(xué)過(guò)程。在一項(xiàng)基于中國(guó)漢族人群遺傳基因的大規(guī)模病例對(duì)照研究中，通過(guò)排列校正多個(gè)測(cè)試后風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)GFR2中的rs11199993，包括其單倍型與雙相情感障礙顯著相關(guān)[45]。丙戊酸和氯化鋰是治療雙相情感障礙的兩種穩(wěn)定情緒的藥物。Kao等[46]證明，丙戊酸通過(guò)抑制組蛋白去乙酰化酶和糖原合成酶激酶-3的活性，激活人FGF1基因啟動(dòng)子，從而達(dá)到治療作用。

3.3精神分裂癥 精神分裂癥是一組病因未明的重性精神障礙，具有認(rèn)知、思維、情感、行為等多方面精神活動(dòng)的顯著異常，并導(dǎo)致明顯的職業(yè)和社會(huì)功能損害，多緩慢起病，病程遷延呈慢性化和精神衰退傾向。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清FGF21水平顯著升高，并與糖代謝中的某些中間體顯著相關(guān)[47]。FGF14與電壓門控鈉通道結(jié)合發(fā)揮作用，其N端被交替拼接成FGF14-1a和FGF14-1b兩種異構(gòu)體，早發(fā)/家族性精神分裂癥與FGF14存在聯(lián)系[48]，且FGFR2的遺傳變異增加患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)[49]。FGFR1信號(hào)失調(diào)可能是這一類患者潛在的機(jī)制和治療靶點(diǎn)[50]。

3.4焦慮障礙 焦慮障礙是指在沒(méi)有腦器質(zhì)性疾病或其他精神疾病的情況下，以精神和軀體的焦慮癥狀或以防止焦慮的行為形式為主要特點(diǎn)的一組精神障礙，具有緊張、擔(dān)憂和畏懼的內(nèi)心體驗(yàn)，回避的行為反應(yīng)，認(rèn)知、言語(yǔ)和運(yùn)動(dòng)功能受損及各種相關(guān)的生理反應(yīng)等特點(diǎn)。焦慮障礙是最普遍的精神障礙性疾病之一，給患者帶來(lái)痛苦并導(dǎo)致嚴(yán)重的功能損害。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF2可用于高度焦慮的動(dòng)物，但對(duì)于低焦慮狀態(tài)效果欠佳，其抗焦慮機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)海馬糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，進(jìn)而影響下丘腦-垂體-腎上腺軸活動(dòng)和焦慮行為[51]。FGF8基因信號(hào)的缺失可能部分解釋了涉及下丘腦-垂體-腎上腺軸活動(dòng)過(guò)度的情感障礙，如焦慮和嚴(yán)重抑郁[52]。海馬中高水平的FGF9在情緒和焦慮障礙的發(fā)展中起重要作用[53]。腦室內(nèi)注射FGF21誘導(dǎo)焦慮行為，可能涉及增加前額皮質(zhì)中的多巴胺信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[54]。

4 小 結(jié)

FGFs系統(tǒng)非常復(fù)雜，除家族各成員之間具有多樣性外，還與各種各樣的分子伴侶結(jié)合，以尚未被完全理解或整合的方式參與細(xì)胞增殖、神經(jīng)發(fā)育發(fā)展及衰老等生命過(guò)程的各個(gè)階段，在多個(gè)生物學(xué)和病理生理學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。目前腦卒中及抑郁癥患者眾多，但醫(yī)療干預(yù)改善的部分比較有限，嚴(yán)重影響社會(huì)發(fā)展，因此尋找新的治療方法給予患者個(gè)體化及精準(zhǔn)醫(yī)療迫在眉睫。FGF系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦卒中、癲癇、神經(jīng)變性疾病(帕金森病、多系統(tǒng)萎縮等)以及精神疾病(嚴(yán)重抑郁癥、雙相情感障礙等)密切相關(guān)，有可能成為新的治療方法及藥物開(kāi)發(fā)的重要靶點(diǎn)。積極尋找FGFs在大腦中起作用而又不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)的靶點(diǎn)是未來(lái)研究的重點(diǎn)，這需要在神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)回路的背景下更加深入地了解FGF家族。