蔣嬡，譚啟釗，趙振達(dá)，宋純理，冷慧杰

(北京大學(xué)第三醫(yī)院骨科，北京 100191)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種常見的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病[1]，影響受累關(guān)節(jié)內(nèi)的所有組織，所造成的損傷通常不可逆，目前也是關(guān)節(jié)致殘的主要原因之一[2]。OA的基本病理變化主要包括關(guān)節(jié)軟骨的退變，軟骨下骨的硬化、骨贅形成，滑膜炎癥，韌帶損傷等[3]。由于OA發(fā)病機制尚未明確，目前仍無有效的治療措施延緩OA的進展，OA的早期治療主要是通過藥物(如鎮(zhèn)痛藥、消炎藥)減輕疼痛，晚期則只能行關(guān)節(jié)置換術(shù)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前研究認(rèn)為影響OA發(fā)病的因素較多，如體內(nèi)激素水平、衰老、肥胖、關(guān)節(jié)創(chuàng)傷等[4]，其中雌激素對OA的影響越來越受到人們的重視。

女性在50歲前OA的發(fā)病率較低，但在50歲后OA發(fā)病率明顯增加[5]，提示雌激素與女性O(shè)A的發(fā)生、發(fā)展存在某種聯(lián)系。近年來，研究發(fā)現(xiàn)OA的發(fā)生與絕經(jīng)期女性雌激素水平下降有關(guān)，認(rèn)為是雌激素的缺乏導(dǎo)致OA的發(fā)生，并提出激素替代療法[6]。有學(xué)者認(rèn)為，雌激素補充并不能對關(guān)節(jié)發(fā)揮保護作用，人為地補充雌激素甚至?xí)黾酉リP(guān)節(jié)置換的風(fēng)險[7]。由此看來，雌激素與OA的關(guān)系較為復(fù)雜。此外，有證據(jù)表明不同的關(guān)節(jié)易受不同OA風(fēng)險因素的影響，如膝關(guān)節(jié)易受炎癥因子的影響[8]、高脂血癥是手關(guān)節(jié)OA的危險因素[9]、髖關(guān)節(jié)受肥胖的影響較小等。現(xiàn)就內(nèi)源性雌激素在OA發(fā)生及發(fā)展中的作用，激素替代治療在OA動物模型及臨床中的應(yīng)用，以及雌激素對主要受累關(guān)節(jié)作用的研究進展予以綜述。

1 內(nèi)源性雌激素的作用

有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)源性雌激素對軟骨及軟骨下骨具有保護作用，并且內(nèi)源性雌激素在OA的發(fā)生和進展中有獨特的作用[10]。一項納入64例OA女性、48例風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎女性及48名正常女性的研究顯示，與對照組(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和健康女性)相比，OA患者絕經(jīng)前的血清游離雌二醇和總2-羥基雌酮(雌二醇的代謝物)水平顯著降低；而絕經(jīng)后OA患者血清游離雌二醇和總雌二醇水平仍低于對照組，但2-羥雌醇水平明顯升高，提示女性絕經(jīng)前血清總2-羥基雌酮水平降低，絕經(jīng)后總2-羥基雌二醇水平升高可能與女性O(shè)A的發(fā)病有關(guān)[11]。

內(nèi)源性雌激素能與循環(huán)系統(tǒng)的性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)結(jié)合，SHBG水平越高，游離的雌激素水平越低；雌激素也能增加肝臟SHBG的合成，因此高水平SHBG被認(rèn)為是高水平雌激素化的一個標(biāo)志[12]。不同學(xué)者對雌激素和OA的研究結(jié)果不同，Sowers等[13]發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性雌激素水平越高，膝關(guān)節(jié)OA的發(fā)病率越高，而Hussain等[14]的研究表明，較低的雌激素水平是發(fā)生膝關(guān)節(jié)OA的危險因素。同時，Hussain等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，高水平的SHBG與髖關(guān)節(jié)OA的發(fā)生密切相關(guān)，而Sowers等[13]認(rèn)為高水平的SHBG與手關(guān)節(jié)OA無明顯聯(lián)系。目前，內(nèi)源性雌激素與OA的發(fā)生是否相關(guān)尚無統(tǒng)一定論，未來仍需大量的研究進行論證。

2 外源性雌激素的作用

絕經(jīng)前女性O(shè)A的發(fā)病率低于男性，但絕經(jīng)后女性O(shè)A的發(fā)病率明顯高于男性[15]，絕經(jīng)后女性O(shè)A發(fā)病率增加的機制仍不明確。有學(xué)者認(rèn)為在絕經(jīng)期前，女性受到雌激素的保護，絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平急劇下降，機體失去了雌激素的保護作用從而導(dǎo)致OA的發(fā)生[12]，表明雌激素在OA的預(yù)防過程中發(fā)揮重要作用[16]。因此，臨床上考慮給予絕經(jīng)期婦女補充外源性雌激素，改變體內(nèi)激素水平從而降低OA的發(fā)病風(fēng)險，Park等[17]的研究證實，接受激素替代治療的女性脊柱OA的發(fā)生率明顯降低，但未對其他OA受累關(guān)節(jié)(如膝關(guān)節(jié)、手關(guān)節(jié))進行研究。但有學(xué)者認(rèn)為激素替代治療具有一定的風(fēng)險[13]，因此激素替代治療的效果目前尚不統(tǒng)一。為了進一步闡明這一問題，臨床前動物實驗和臨床研究均進行了相關(guān)研究。

2.1臨床前實驗 目前雌激素對OA動物模型的作用仍有爭議[18]，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在已發(fā)表的22項動物研究中，一半的結(jié)果表明雌激素對關(guān)節(jié)軟骨具有保護作用[19]。Maneix等[20]的研究顯示雌激素作用于Sp1/3、Sox-9和雌激素受體α，上調(diào)Ⅱ型膠原蛋白的表達(dá)而發(fā)揮保護作用。另一項研究顯示，雌激素治療可預(yù)防關(guān)節(jié)軟骨外植體中損傷相關(guān)的細(xì)胞死亡和糖胺聚糖釋放，從而治療軟骨相關(guān)的運動損傷或OA[21]。其他動物模型的實驗結(jié)果也證明了長期的雌激素治療對關(guān)節(jié)軟骨有益，如改善關(guān)節(jié)軟骨的組織學(xué)完整性[22]。在小鼠膝關(guān)節(jié)的OA模型中，外源性雌激素能夠抑制軟骨下骨皮質(zhì)骨的變薄和軟骨的損害[23]。在卵巢切除OA大鼠模型中，雌激素治療顯著降低了滑膜中P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽免疫反應(yīng)神經(jīng)纖維的密度，表明雌激素可以調(diào)節(jié)滑膜中神經(jīng)肽的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)OA關(guān)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)源性炎癥，改善OA臨床癥狀[24]。

但也有學(xué)者并不支持上述研究結(jié)果，Hashem等[25]嘗試往卵巢切除新西蘭兔的膝關(guān)節(jié)腔注射雌激素，結(jié)果顯示動物的關(guān)節(jié)軟骨嚴(yán)重破壞；在碘乙酸誘導(dǎo)的顳下頜關(guān)節(jié)OA大鼠模型中，雌激素給藥促進了軟骨退變，軟骨下骨侵蝕和凋亡基因的表達(dá)[26]。Xue等[27]給予雌性大鼠的顳下頜關(guān)節(jié)注射雌激素受體拮抗劑，結(jié)果顯示大鼠的軟骨破壞和骨質(zhì)惡化明顯減輕，與Hashem等[25]的研究相互印證。Funck-Brentano等[28]研究表明盡管激素治療可使軟骨細(xì)胞血小板反應(yīng)蛋白解整合素金屬肽酶4和血小板反應(yīng)蛋白解整合素金屬肽酶5的表達(dá)下調(diào)，但軟骨損傷并未得到明顯的預(yù)防。

上述動物實驗結(jié)果的差異可能歸因于使用動物模型的不同，研究受損關(guān)節(jié)部位的差異，雌激素使用的濃度差異，以及雌激素的治療時間長短等，但無論使用何種動物模型及研究方法都需要盡可能地模仿人類的生理及病理狀態(tài)，從而闡明雌激素的治療效果，達(dá)到優(yōu)化臨床治療的目的。

2.2臨床研究 與動物實驗一致，大量的臨床研究也未能證實雌激素與OA之間的確切聯(lián)系，但目前大多數(shù)研究傾向于雌激素對OA有潛在的保護作用。接受雌激素治療的絕經(jīng)期女性脊柱OA的患病率明顯降低[17]，軟骨下骨的病變也明顯減輕[29]。軟骨寡聚基質(zhì)蛋白是與軟骨退變密切相關(guān)的一種蛋白質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)，與服藥前相比，使用雌激素治療6個月后患者血清軟骨寡聚基質(zhì)蛋白水平明顯下降[30]。后續(xù)的研究表明血清軟骨寡聚基質(zhì)蛋白水平可預(yù)測隨后的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)變化，以及膝關(guān)節(jié)OA疼痛的發(fā)生率[31]。一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)雌激素替代治療能顯著改善膝關(guān)節(jié)OA的嚴(yán)重程度，但治療超過12個月的治療效果顯著降低[32]，提示治療時間也是影響預(yù)后的一個重要因素。

但另有一些臨床研究未能觀察到雌激素對OA的保護作用。有研究提出，雌激素治療與OA的膝關(guān)節(jié)置換無明顯聯(lián)系[33]，而De Klerk等[19]認(rèn)為雌激素治療會增加OA的關(guān)節(jié)置換率，這些研究結(jié)論存在明顯的分歧。Liu等[34]的前瞻性研究表明絕經(jīng)期雌激素治療可增加OA患者髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換的風(fēng)險。

不同地域女性對雌激素的敏感性不同，其耐受程度也不同，不同個體對同一治療也可能存在較大差異，同一個體不同關(guān)節(jié)部位對雌激素反應(yīng)也有較大差別，疾病的嚴(yán)重程度也會影響激素治療效果。因此，需要綜合考慮這些因素，以更好地理解雌激素替代治療的風(fēng)險與收益。

3 不同受累關(guān)節(jié)的雌激素治療

OA常見的受累關(guān)節(jié)主要包括膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)和手關(guān)節(jié)，雌激素與關(guān)節(jié)炎的關(guān)系主要可以分為三類：雌激素與關(guān)節(jié)炎的治療存在積極作用；兩者之間無明顯的聯(lián)系；雌激素治療會加重關(guān)節(jié)炎。其存在分歧的原因可能包括不同關(guān)節(jié)腔內(nèi)雌激素的水平存在差異，各組織雌激素受體的表達(dá)不同；不同關(guān)節(jié)所處生物力學(xué)環(huán)境不同，對雌激素的反應(yīng)也不完全一致；各關(guān)節(jié)病變的嚴(yán)重程度不同；用藥劑量及持續(xù)時間有差異等。

3.1膝關(guān)節(jié) 膝關(guān)節(jié)是OA最常受累的關(guān)節(jié)之一，Wluka等[35]研究發(fā)現(xiàn)使用雌激素替代治療的絕經(jīng)期女性膝關(guān)節(jié)軟骨的數(shù)量顯著增加，但如果激素治療時間超過5年，軟骨細(xì)胞的體積也會顯著增大。一項隊列研究顯示，激素替代治療可預(yù)測OA患者的關(guān)節(jié)置換風(fēng)險，持續(xù)激素使用時間越長，關(guān)節(jié)置換風(fēng)險越高，并且膝關(guān)節(jié)置換的風(fēng)險明顯高于髖關(guān)節(jié)，這兩者存在風(fēng)險差異的原因有待進一步研究[34]。另有研究認(rèn)為，雌激素增加了膝關(guān)節(jié)置換的風(fēng)險，但與雌激素使用的持續(xù)時間無關(guān)[7]，這一結(jié)論與Liu等[34]的隊列研究存在明顯矛盾。Zhou等[36]的研究表明雌激素治療是膝關(guān)節(jié)OA的危險因素，但Jung等[37]的研究發(fā)現(xiàn)雌激素治療會降低膝關(guān)節(jié)OA的發(fā)生率。一項比較了2 700例膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換后使用雌激素替代治療和8 100例關(guān)節(jié)置換后未使用激素替代治療的隊列研究顯示，雌激素能夠有效地抵抗骨吸收而減少骨質(zhì)溶解，后者是造成關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修的主要原因，并且使用雌激素替代治療組關(guān)節(jié)的翻修率降低了40%，這一發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床指導(dǎo)意義[38]。

3.2手關(guān)節(jié) 手關(guān)節(jié)OA最常見的發(fā)病部位為遠(yuǎn)端指尖關(guān)節(jié)，它通常伴隨或獨立于近端指尖關(guān)節(jié)或第一掌指關(guān)節(jié)發(fā)生病變。手關(guān)節(jié)OA具有獨特的臨床特點，與膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)OA的發(fā)病率隨著年齡的增長而持續(xù)升高相比，手關(guān)節(jié)OA發(fā)病率在絕經(jīng)期前后已達(dá)到高峰，并未呈現(xiàn)隨年齡增長而增加的趨勢，因此絕經(jīng)期對手關(guān)節(jié)OA影響更大，而年齡更多地影響膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)，其可能的原因是隨著年齡增加，負(fù)重關(guān)節(jié)(膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié))受到的影響更為顯著[39]。女性在絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后具有不同的臨床特征，且男女之間的臨床特點也存在差異，手關(guān)節(jié)OA發(fā)病的高峰在50～55歲，但此年齡段女性發(fā)病風(fēng)險較同年齡段男性增加了4倍，具體原因還有待進一步闡明[39]。手關(guān)節(jié)OA常見的臨床癥狀主要包括關(guān)節(jié)腫脹、疼痛和畸形，嚴(yán)重影響患者的生活和工作質(zhì)量[40]。有研究指出絕經(jīng)期OA患者手關(guān)節(jié)的變化較髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)改變更為明顯，并且手關(guān)節(jié)OA通?？蓡为毚嬖赱5]。Von Mühlen等[41]認(rèn)為激素治療能增加手關(guān)節(jié)OA的發(fā)病風(fēng)險，但有學(xué)者認(rèn)為兩者之間并無明顯關(guān)聯(lián)[13]，有研究甚至指出從未使用激素治療是OA發(fā)病的危險因素[42]，針對各種不同的研究結(jié)論，需要進一步的研究驗證。

3.3髖關(guān)節(jié) 有關(guān)激素替代治療和OA患者髖關(guān)節(jié)置換風(fēng)險的研究結(jié)論不同。Cirillo等[43]認(rèn)為激素替代治療能夠降低OA患者髖關(guān)節(jié)置換風(fēng)險，但雌激素和黃體酮聯(lián)合治療則無法達(dá)到治療的效果；也有研究認(rèn)為雌激素替代治療是OA患者發(fā)生髖關(guān)節(jié)置換的危險因素[44]。雖然很多學(xué)者研究了激素替代治療與OA關(guān)節(jié)置換的聯(lián)系，但目前尚無一致結(jié)論，其原因包括人口的地域差異、用藥持續(xù)時間、樣本量大小等。激素治療是絕經(jīng)期女性面臨的一個重要難題，了解雌激素在OA治療過程中具體的作用機制及其風(fēng)險和收益具有重要的社會和經(jīng)濟效益。

4 展 望

現(xiàn)有的各項研究表明雌激素對OA的作用極為復(fù)雜，內(nèi)源性雌激素可能在OA的發(fā)生、進展中發(fā)揮重要作用，其水平下降可能是OA發(fā)病的重要原因之一。絕經(jīng)后雌激素替代治療對OA的作用尚無確切定論，有待進一步研究。但有理由認(rèn)為，保留軟骨和軟骨下骨使這些組織更多地暴露于雌激素可以防止OA的病變。在一項動物研究中，雌激素通過作用于關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨，進而維持健康關(guān)節(jié)的功能；雌激素的耗竭直接造成了軟骨損傷和軟骨下骨丟失，并提高了OA的易感性[23]。雌激素補充對OA受累關(guān)節(jié)，主要是膝關(guān)節(jié)、手關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)的作用也需更多試驗驗證。目前許多基于激素替代治療的研究未明確指明治療方式是基于雌激素還是雌-孕激素聯(lián)合替代治療，絕經(jīng)后多久開始激素替代治療，以及激素替代治療持續(xù)多長時間將出現(xiàn)與OA風(fēng)險相關(guān)的結(jié)果。

雌激素在OA發(fā)生和進展中的作用較復(fù)雜，此外，還需要考慮其他致病因素的影響，如肥胖和年齡等，綜合理解各種因素的作用能夠加深對疾病的認(rèn)識，從而更好地預(yù)防和治療OA。