包媛媛，洛若愚

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院婦科，武漢 430060)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)起源于子宮內(nèi)膜上皮，現(xiàn)居我國(guó)女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第二位，分為雌激素依賴型(Ⅰ型) 和非雌激素依賴型(Ⅱ型)。EC早期癥狀無(wú)特異性，多表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血、排液等。Fambrini等[1]報(bào)道，在美國(guó)、英國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家EC約占女性新發(fā)生殖道惡性腫瘤的50%。據(jù)我國(guó)癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2015年EC的總發(fā)病率高達(dá)63.4/10萬(wàn)，死亡率為21.8/10萬(wàn)[2]。2017年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，EC新發(fā)病例61 380例，其中死亡病例約占1/5，居?jì)D科惡性腫瘤首位[3]。晚期EC因存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，治療效果及預(yù)后欠佳。但若能早期診斷、及時(shí)治療，Ⅰ期低危型患者術(shù)后5年存活率可達(dá)80%～93%[1]。有研究表明，對(duì)于子宮內(nèi)膜不典型增生者，若未采取治療措施，50%的患者將于10年內(nèi)進(jìn)展為EC[4]。因此，有學(xué)者推薦在具有EC高危因素的無(wú)癥狀人群中進(jìn)行EC及癌前病變的早期篩查，包括年齡≥45歲，初潮提前、絕經(jīng)延遲、不孕少產(chǎn)、長(zhǎng)期激素藥物服用史、合并無(wú)排卵性疾病、代謝綜合征、惡性腫瘤家族史等[5-10]。但具體篩查方案及實(shí)用價(jià)值臨床尚未達(dá)成共識(shí)?，F(xiàn)就EC早期篩查與診斷的研究進(jìn)展予以綜述。

1 組織病理學(xué)檢查

1.1診斷性刮宮術(shù) 診斷性刮宮術(shù)是診治陰道異常出血的經(jīng)典術(shù)式。Kisielewski等[11]將204例子宮內(nèi)膜不典型增生以及EC患者術(shù)前診刮組織標(biāo)本與最終病理結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)83.75%的患者組織學(xué)類(lèi)型一致，其中子宮內(nèi)膜樣腺癌符合率最高，達(dá)85.81%。診斷性刮宮操作簡(jiǎn)單易行，在臨床工作中應(yīng)用廣泛，但為盲視操作，遺漏病灶可能耽誤病情。此外其為有創(chuàng)性檢查，患者疼痛負(fù)荷大，選用時(shí)需綜合考慮。

1.2宮腔鏡下子宮內(nèi)膜組織活檢 有研究認(rèn)為，診斷性刮宮術(shù)在判斷子宮內(nèi)膜病變方面一致性較高，但對(duì)于異常子宮出血疾病的評(píng)估存在證據(jù)不充分的缺陷[12]。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜組織取樣較診斷性刮宮術(shù)可更直觀地了解宮腔內(nèi)部情況，Loiacono等[13]對(duì)絕經(jīng)后異常子宮出血和子宮內(nèi)膜增厚無(wú)癥狀婦女的宮腔鏡和組織病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，對(duì)于絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚婦女，無(wú)論是否合并異常子宮出血，宮腔鏡檢查均可準(zhǔn)確診斷子宮內(nèi)膜良性病變，尤其對(duì)于子宮內(nèi)膜息肉及子宮肌瘤是最特異、最敏感的診斷方式。同時(shí)，直視下取樣可直接活檢可疑病灶，在子宮內(nèi)膜惡性病變判斷中極具優(yōu)勢(shì)。李小毛等[14]報(bào)道，宮腔鏡下子宮內(nèi)膜組織活檢診斷EC的靈敏度及特異度分別為91%、90.75%，判斷子宮角部局灶病變及萎縮性內(nèi)膜病變的準(zhǔn)確度較高，可顯著降低漏診率。針對(duì)EC細(xì)胞是否通過(guò)輸卵管途徑增加盆腔播散率尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)[15]。但有研究認(rèn)為，控制宮腔壓力在80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，癌細(xì)胞基本不會(huì)擴(kuò)散至腹腔內(nèi)[16]。下一步需要進(jìn)行前瞻性和大樣本試驗(yàn)來(lái)闡明癌細(xì)胞擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)是否與預(yù)后惡化有關(guān)。

1.3子宮內(nèi)膜活檢術(shù) 子宮內(nèi)膜活檢最初見(jiàn)于不孕患者的常規(guī)檢查，后逐漸運(yùn)用于EC的篩查診斷。Pipelle是一種無(wú)需麻醉，依靠導(dǎo)管和內(nèi)部活塞連接負(fù)壓吸引進(jìn)行子宮內(nèi)膜取樣的裝置，在EC疾病子宮內(nèi)膜活檢中應(yīng)用廣泛。一項(xiàng)研究對(duì)140例異常子宮出血患者同時(shí)行Pipelle及診斷性刮宮術(shù)，比較兩者診斷子宮內(nèi)膜病變的價(jià)值，結(jié)果顯示兩者標(biāo)本合格率分別為97.9%及100%；Pipelle診斷增殖期和分泌期內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜增生、EC的靈敏度及準(zhǔn)確度均為100%，而判斷子宮內(nèi)膜息肉的靈敏度及準(zhǔn)確度分別為60%、98.6%[17]。Sanam和Majid[18]報(bào)道，與診斷性刮宮術(shù)相比，Pipelle具有較高的標(biāo)本充分性及組織病理學(xué)一致性，且持續(xù)時(shí)間短，患者疼痛負(fù)荷??；但對(duì)于萎縮性子宮內(nèi)膜患者，其診斷靈敏度低于50%?？梢?jiàn)，Pipelle因獲取標(biāo)本的限制，在宮腔形態(tài)不規(guī)則(子宮內(nèi)膜息肉和子宮肌瘤)、萎縮性內(nèi)膜患者中樣本滿意度較差，對(duì)局限性病變?cè)\斷存在一定缺陷。此外，Pipelle因獲取組織量不足而造成的漏診也不容忽視。已有學(xué)者建議對(duì)于Pipelle取材失敗，合并EC患病高危因素或有癥狀人群進(jìn)一步行全面的分段診斷性刮宮術(shù)[19]。

1.4術(shù)中冰凍切片 術(shù)中冰凍切片在EC中的應(yīng)用尚未達(dá)成共識(shí)。Morotti等[20]對(duì)66例子宮內(nèi)膜不典型增生患者術(shù)中冰凍切片及術(shù)后病理切片的一致性進(jìn)行評(píng)估。將病理切片確診的EC根據(jù)組織病理學(xué)、肌層浸潤(rùn)和分化程度分為低危、高危，比較冰凍切片診斷EC的可信度。結(jié)果顯示在冷凍切片中，94.1%的高危癌被診斷為EC，低危癌中這一比例為55%；冷凍切片預(yù)測(cè)EC的總體靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為73%、93.1%、93.1%；且癌癥處于高危狀態(tài)時(shí)，冷凍切片的檢出率明顯升高，有助于鑒別高危EC，從而使因內(nèi)膜不典型增生接受子宮切除患者的治療方案最優(yōu)化。一項(xiàng)回顧性研究比較了經(jīng)陰道超聲、術(shù)中冰凍切片對(duì)220例EC患者肌層浸潤(rùn)深度預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示，陰道超聲預(yù)測(cè)靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為52%、91%、79%，術(shù)中冰凍切片分別為86%、94%及92%[21]?？梢?jiàn)，冰凍切片對(duì)肌層浸潤(rùn)深度的評(píng)估具有較高的一致性，可作為判斷淋巴結(jié)切除必要性的可靠指標(biāo)之一，對(duì)指導(dǎo)原發(fā)性手術(shù)治療具有一定價(jià)值。

2 子宮內(nèi)膜脫落細(xì)胞檢查

2.1子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查(endometrial cytology test，ECT) ECT指于非經(jīng)期或陰道異常出血時(shí)運(yùn)用子宮內(nèi)膜刷采樣，依據(jù)細(xì)胞學(xué)結(jié)果進(jìn)行臨床診斷及處理。有研究對(duì)198例EC患者術(shù)前ECT和內(nèi)膜組織活檢在預(yù)測(cè)EC低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)組織學(xué)方面的價(jià)值進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)ECT鑒別EC病理類(lèi)型的準(zhǔn)確性與子宮內(nèi)膜活檢相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。且對(duì)于2型EC，內(nèi)膜活檢靈敏度為67.6%，特異度為84.9%；而ECT分別為70.3%、91.8%[21]。其中9.1%的EC內(nèi)膜組織活檢無(wú)法評(píng)估，而ECT這一數(shù)目為0%，故其為診斷提供的資料信息明顯多于組織病理學(xué)[22]。因此，ECT可作為術(shù)前子宮內(nèi)膜活檢的有效補(bǔ)充手段。

一項(xiàng)研究探討了ECT對(duì)121例絕經(jīng)后已行陰道超聲檢查排除器質(zhì)性病變證實(shí)為異常子宮出血和(或)子宮內(nèi)膜增厚(≥4 mm)無(wú)癥狀女性患者診斷的準(zhǔn)確性，取樣過(guò)程中患者耐受性良好，以內(nèi)膜不典型增生或EC為陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示僅42%陽(yáng)性患者存在臨床癥狀，ECT診斷的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別為92%、95%、93.5%[23]。楊曦等[24]對(duì)陰道異常出血的女性患者進(jìn)行ECT聯(lián)合陰道超聲篩查發(fā)現(xiàn)，其靈敏度及陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)80%～100%。ECT簡(jiǎn)便、價(jià)廉，可大大減輕患者痛苦，但其取材易受宮腔容積、病灶大小、分布，以及體內(nèi)激素變化等影響，故臨床應(yīng)用尚處于探索階段。

2.2子宮內(nèi)膜細(xì)胞塊檢查 子宮內(nèi)膜細(xì)胞塊是通過(guò)收集ECT剩余細(xì)胞學(xué)標(biāo)本離心、固定、免疫組織化學(xué)染色而成。一項(xiàng)回顧性研究探討了子宮內(nèi)膜細(xì)胞塊對(duì)絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜病變的診斷價(jià)值，結(jié)果表明子宮內(nèi)膜細(xì)胞塊對(duì)于子宮內(nèi)膜增生和Ⅱ型EC的預(yù)測(cè)值分別為100%及85.7%[25]。Zhang等[26]對(duì)198例具有EC高危因素的女性行ECT取樣，剩余細(xì)胞學(xué)標(biāo)本制成子宮內(nèi)膜細(xì)胞塊。然后統(tǒng)一行宮腔鏡下內(nèi)膜組織活檢，以術(shù)后病檢結(jié)果為依據(jù)，結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜細(xì)胞塊標(biāo)本不合格率(22.2%)明顯高于ECT(7.1%)，推測(cè)可能與子宮內(nèi)膜細(xì)胞塊從殘余標(biāo)本中采集，且制備過(guò)程較為繁瑣導(dǎo)致細(xì)胞丟失有關(guān)。在144例子宮內(nèi)膜細(xì)胞塊及ECT標(biāo)本均合格的患者中，對(duì)于子宮內(nèi)膜不典型增生及EC者，子宮內(nèi)膜細(xì)胞塊及ECT診斷符合率分別為95.1%、93.8%，兩者聯(lián)合運(yùn)用可提高至95.8%[26]。雖然子宮內(nèi)膜細(xì)胞塊作為ECT的補(bǔ)充可提高診斷準(zhǔn)確性，但缺乏大樣本、多中心的臨床研究，且在采集器的取材方法和結(jié)構(gòu)等方面也需進(jìn)一步完善。

3 影像學(xué)檢查

經(jīng)陰道超聲因價(jià)廉、無(wú)創(chuàng)且可重復(fù)性強(qiáng)已成為眾多婦科疾病的首選檢查方法，其對(duì)子宮大小、內(nèi)膜厚度、病灶分布及血流動(dòng)力學(xué)等情況可得到初步認(rèn)識(shí)。有研究對(duì)624例絕經(jīng)后陰道出血女性患者予以陰道超聲檢查，結(jié)果顯示當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度>4 mm時(shí)，陰道超聲檢測(cè)EC及其癌前病變的靈敏度、特異度分別為87.5%、80.1%[27]。Dueholm等[28]將174例絕經(jīng)后陰道出血、子宮內(nèi)膜厚度≥5 mm的女性患者作為研究對(duì)象，以宮腔鏡下活檢或子宮切除術(shù)后標(biāo)本為參照標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估經(jīng)陰道超聲、凝膠灌注超聲對(duì)子宮內(nèi)膜良惡性病變的診斷價(jià)值，結(jié)果表明，兩者EC診斷價(jià)值均較高(曲線下面積分別為0.88、0.92)，故推薦將兩者聯(lián)合應(yīng)用作為評(píng)估子宮內(nèi)膜形態(tài)的一線診斷工具。

此外，有學(xué)者提出運(yùn)用腫瘤異常蛋白聯(lián)合經(jīng)陰道超聲篩查EC，該研究將248例EC患者隨機(jī)均分為兩組，一組單獨(dú)行陰道超聲檢查，另一組行腫瘤異常蛋白聯(lián)合陰道超聲檢查，以組織學(xué)病理檢查為依據(jù)，結(jié)果顯示，聯(lián)合診斷早期EC符合率為94.67%、內(nèi)膜病變符合率為94.35%，明顯高于單獨(dú)陰道超聲檢查[29]。但陰道超聲在子宮內(nèi)膜厚度<5 mm時(shí)易漏診，且評(píng)估絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜病變時(shí)應(yīng)用受限，故臨床運(yùn)用時(shí)多聯(lián)合其他檢查[30]。

螺旋CT/磁共振成像在EC術(shù)前分期評(píng)估中運(yùn)用廣泛。CT雖然價(jià)格較為低廉，不受體內(nèi)金屬物質(zhì)干擾，能顯示腫瘤結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，但在軟組織分辨率方面不及磁共振成像，且在EC宮頸受累程度及肌層浸潤(rùn)深度方面敏感性和特異性均較低。磁共振成像檢查無(wú)骨性尾影，其多方位、多角度、多平面的成像可對(duì)腫瘤的直徑、性質(zhì)、肌層浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有較為準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)，在EC術(shù)前診斷、評(píng)估及治療方案制訂、隨診復(fù)查中應(yīng)用廣泛。殷勝利等[31]報(bào)道，磁共振成像可顯著提高EC分期的敏感性和特異性，優(yōu)于CT檢查。美國(guó)影像學(xué)會(huì)基于磁共振成像對(duì)病情評(píng)估的準(zhǔn)確性推薦其為術(shù)前首選檢查方法[32]。此外，在具有高危因素或晚期EC患者行淋巴結(jié)清掃前應(yīng)行磁共振成像檢查[33]。

4 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)

除影像學(xué)指標(biāo)外，部分腫瘤標(biāo)志物也可參與EC的術(shù)前評(píng)估，如血清癌抗原125及人附睪蛋白4等。癌抗原125具有較高的敏感性，在病變?cè)缙诩纯沙霈F(xiàn)改變，但其特異性較低，在其他惡性腫瘤、部分良性疾病中也可能存在不同程度的升高。Jiang等[34]通過(guò)評(píng)估995例EC患者術(shù)前血清癌抗原125水平在手術(shù)治療中的作用發(fā)現(xiàn)，癌抗原125水平升高雖不能單獨(dú)用于診斷EC，但其在EC的早期篩查、術(shù)前及預(yù)后評(píng)估中具有重要價(jià)值。人附睪蛋白4基因于人附睪上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，其在多數(shù)良性疾病中低表達(dá)，而在EC組織及血清中水平明顯升高，且特異性明顯高于癌抗原125[35]。Antonsen等[36]報(bào)道，癌抗原125和人附睪蛋白4的表達(dá)水平均與EC分級(jí)、宮頸受累、肌層浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況相關(guān)，兩者聯(lián)合應(yīng)用可作為EC早期診斷、術(shù)前評(píng)估及隨訪的可靠指標(biāo)。

5 基因檢測(cè)

隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的基因檢測(cè)方法(免疫組織化學(xué)、免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù))被應(yīng)用于EC病理學(xué)的早期診斷。其主要指標(biāo)包括人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten gene，PTEN)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定、p53、Ki-67等。PTEN是Ⅰ型EC最常見(jiàn)的遺傳學(xué)改變，多見(jiàn)于疾病早期階段[37]。一項(xiàng)流行病學(xué)研究比較了73例子宮內(nèi)膜增生和148例EC患者PTEN表達(dá)的克隆缺失率，結(jié)果顯示前者PTEN表達(dá)的克隆缺失率為19%，后者為55%[38]?？梢?jiàn)，PTEN表達(dá)的丟失在內(nèi)膜良、惡性組織中均可出現(xiàn)，但內(nèi)膜惡性組織的丟失程度明顯高于良性組織。因此，進(jìn)一步評(píng)估PTEN缺失的相關(guān)因素及對(duì)PTEN缺失患者的長(zhǎng)期隨訪可能有助于理解EC癌變的早期變化。林奇綜合征是最密切的EC發(fā)病相關(guān)遺傳癥候群。張曄和胡元晶[39]報(bào)道，30%～60%的林奇綜合征患者可進(jìn)一步進(jìn)展為EC，其發(fā)病年齡早，常伴多發(fā)性惡性腫瘤。已有研究表明，具有DNA錯(cuò)配修復(fù)基因突變的攜帶者罹患林奇綜合征相關(guān)性EC的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，該類(lèi)基因缺陷可通過(guò)腫瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定或DNA錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)免疫組織化學(xué)的缺失來(lái)識(shí)別[40]。Ryan等[41]發(fā)現(xiàn)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定可在約90%的林奇綜合征相關(guān)性EC中檢出，其有助于EC的早期診斷、治療。p53在Ⅱ型EC中基因突變率達(dá)90%以上，是該型EC特征性的分子改變[42]。Mirakhor Samani等[43]采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)p53在EC、子宮內(nèi)膜增生和正常內(nèi)膜中的表達(dá)率。結(jié)果表明，p53僅在癌組織中表達(dá)，且其表達(dá)水平與惡性腫瘤的發(fā)病及預(yù)后相關(guān)，故推薦將其應(yīng)用于EC的風(fēng)險(xiǎn)分層篩查和預(yù)防。Kosmas等[44]研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67的表達(dá)水平與EC病理類(lèi)型、期別、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況相關(guān)，其在EC及增生期子宮內(nèi)膜中高表達(dá)，在分泌期、萎縮期內(nèi)膜中低表達(dá)或不表達(dá)，可用于反映腫瘤細(xì)胞的增殖及預(yù)后。而聯(lián)合應(yīng)用p53及Ki-67時(shí)，不同的截?cái)嘀邓接兄阼b別子宮內(nèi)膜的某些病變。一項(xiàng)研究在運(yùn)用ECT的同時(shí)，將p53及Ki-67的免疫細(xì)胞化學(xué)評(píng)分整合到細(xì)胞學(xué)評(píng)分中用于EC早期診斷，結(jié)果顯示綜合評(píng)分診斷價(jià)值明顯提高[45]。

6 小 結(jié)

近年來(lái)，EC的發(fā)病率不斷升高，其干預(yù)措施除改變不良生活習(xí)慣及關(guān)注患病高危因素外，最重要為在高危人群中進(jìn)行早期篩查，以期及時(shí)發(fā)現(xiàn)與治療。我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)指南推薦將ECT聯(lián)合陰道超聲作為EC早期篩查一線方案在無(wú)癥狀EC高危人群中推廣，篩查陽(yáng)性或臨床癥狀可疑者應(yīng)進(jìn)一步行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜組織活檢以明確診斷[46]。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)指南認(rèn)為，35歲以上存在遺傳性非息肉性結(jié)腸直腸癌基因突變、明確突變基因攜帶或可疑常染色體遺傳病(腸癌)的EC高危人群應(yīng)每年進(jìn)行篩查[47]。對(duì)于有癥狀的高危群體，如絕經(jīng)后陰道異常出血、排液、宮腔積液、積膿的患者需在排除其他病因的前提下盡早行陰道超聲和子宮內(nèi)膜活檢以早期發(fā)現(xiàn)EC及癌前病變。從當(dāng)前EC篩查防控進(jìn)展來(lái)看，未來(lái)EC早期篩查及診斷研究可能更傾向于子宮內(nèi)膜活檢術(shù)、子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)聯(lián)合子宮內(nèi)膜細(xì)胞塊、子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)聯(lián)合基因檢測(cè)等方向。