彭彰婧,楊亦彬
(遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腎內(nèi)科,貴州 遵義 563003)
多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種惡性漿細胞疾病,其定義是骨髓中存在超過3 g/dL或超過10%克隆漿細胞+血清單克隆峰(M-spike)和至少一個骨髓瘤定義事件,即高鈣血癥、腎功能損害、貧血或溶骨性病變[1]。2017年國際骨髓瘤工作組修訂了MM的定義,其診斷包括骨髓中60%的克隆漿細胞,血清參與/未參與的輕鏈比率為100或更高,或磁共振成像中多個局灶性病變在沒有溶骨性病變的情況下≥5 mm,即可診斷為MM[2]。全球每年約有86 000例MM發(fā)生,約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的13%,占所有惡性腫瘤的1%[3]。MM作為第二大常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,漿細胞大量增生引起惡性細胞聚集于骨髓,進而抑制正常血細胞的生長,并導致骨破壞和骨髓衰竭。大部分MM患者的診斷年齡為55~84歲,診斷時的中位年齡為69歲[4]。大部分患者會出現(xiàn)并發(fā)癥,如骨骼并發(fā)癥、腎功能損害以及心臟損害,這些會對患者的整體生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。現(xiàn)就如何防治MM腎病導致的腎損害進行討論,總結MM腎病的主要治療方法。
約20%的MM患者患有嚴重的急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)[5]。MM和嚴重AKI患者接受腎活檢時,高達90%的患者顯示骨髓瘤管型腎病,這種特異性腎臟病變典型的組織病理學外觀為嗜酸性、裂隙性、蛋白性遠端腎小管鑄型,由單克隆游離輕鏈(free light chain,F(xiàn)LC)和tamm-horsfall蛋白組成,伴小管間質(zhì)炎癥和近端腎小管損傷[6]。MM患者的腎功能損害通常與FLC的過量產(chǎn)生有關。研究證明,MM患者異常升高的免疫球蛋白輕鏈是導致腎損傷最常見、最重要的原因,即管型腎病,尤其是輕鏈鑄型,即單克隆輕鏈Tamm-Horsfall蛋白形成的蛋白質(zhì)聚集體[7-10]。血漿免疫球蛋白是一種四肽鏈結構,由兩條相同重鏈和兩條相同輕鏈通過鏈間二硫鍵連接形成,其中輕鏈有κ和λ兩種亞型,κ型分子量為22 500,在血清中以單體形式存在;λ型的分子量為45 000,在血清中以二聚體形式存在。輕鏈可通過腎小球濾過膜濾出,正常情況下,只有少量未結合FLC釋放入血液循環(huán),通過腎小球濾過,并經(jīng)近曲小管重吸收和異化,若量超過近曲小管重吸收的極限,則從尿中排出,形成輕鏈尿[11]。當血清中FLC的水平超過500 mg/L時可能導致MM腎病,這種高水平的免疫球蛋白FLC引起的MM腎病會導致嚴重的AKI。
大約50%的MM患者會出現(xiàn)腎功能損害,腎功能損害也是MM的常見并發(fā)癥。為標準化與有癥狀MM相關的終末器官損傷,2003年引入溶骨性病變標準(高鈣水平、腎功能不全、貧血和溶骨性病變),血清肌酐>173 μmol/L或>2 mg/dL是腎功能損害的臨界值[12]。但如果使用分類腎功能損害的常規(guī)標準,則該閾值不包括大部分患者。為了報告臨床結果和臨床干預研究中的腎功能損害,國際骨髓瘤工作組將MM腎損害定義為血肌酐>176.8 μmol/L(2 mg/dL),或肌酐清除率<40 mL/min,或估算的腎小球濾過率<60 mL/(min·1.73m2)[10]。
近年來研究證實,MM患者的及時診斷和密切隨訪具有高度相關性,及時診斷及密切隨訪有助于提高MM腎損害患者的生存率[13]。同時,新型藥物和血液透析治療能改MM腎病患者的腎功能,并能降低患者的早期死亡率,延長中位總生存期[14-15]。目前,MM腎病的主要治療手段為藥物化療、自體干細胞移植以及血液透析。
早期主要使用皮質(zhì)類固醇和烷化劑類藥物治療MM,烷化劑加皮質(zhì)類固醇與美法侖和潑尼松(MP)聯(lián)合應用是使用時間超過30年的標準治療方法。1962年在Bergsagel等[16]的研究中,約1/3的MM患者使用美法侖可誘導緩解;在1967年Salmon等[17]的研究中,高劑量的糖皮質(zhì)激素可誘導緩解難治性或復發(fā)性MM;而在1969年Alexanian等[18]研究中,美法侖聯(lián)合潑尼松龍較單獨使用美法侖有更好的治療效果。1999年免疫調(diào)節(jié)藥物沙利度胺、來那度胺的出現(xiàn)以及隨后蛋白酶抑制劑硼替佐米的問世,給MM患者的治療帶來新方案。
3.1沙利度胺 沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)藥物,于20世紀50年代合成,最初在歐洲和加拿大是作為睡眠輔助及懷孕期間的止吐藥使用,但隨著1961年嬰幼兒“短肢”等畸形的增加,沙利度胺的致畸形作用使其退出市場。對于MM患者,沙利度胺的主要不良反應為疲勞、嗜睡、便秘以及周圍神經(jīng)病變,且與日劑量和治療持續(xù)時間有關。沙利度胺用于MM的治療是基于其抗血管生成特性,在MM中,增加的微血管密度與存活率成反比[19-20]。
3.2來那度胺 來那度胺是沙利度胺的下一代類似物,其較沙利度胺更有效,毒性更小。2006年作為免疫調(diào)節(jié)藥物的來那度胺被批準與地塞米松聯(lián)合用于復發(fā)/難治性骨髓瘤的治療,2015年該組合被批準用于治療新診斷的MM。來那度胺最初確定的最大耐受劑量為25 mg。來那度胺缺乏典型的沙利度胺的不良反應,如嗜睡、便秘或神經(jīng)病變,且在接受過沙利度胺治療的患者中也表現(xiàn)出活性[21]。一項隨機Ⅲ期試驗比較了潑尼松與美法侖,潑尼松和來那度胺聯(lián)合或不聯(lián)合使用來那度胺維持治療(MPR或MPR-R)的情況。初步研究結果顯示,MPR-R顯著優(yōu)于MPR,其具有更高的響應率和完全緩解率,且無進展生存期長于MPR。與MPT(美法侖、潑尼松、沙利度胺)相比,毒性特征較少,觀察到的常見不良事件為中性粒細胞減少、血小板減少和感染[22]。
3.3硼替佐米 漿細胞的主要功能是產(chǎn)生抗體,在MM患者中漿細胞分泌和釋放大量蛋白質(zhì),而這些錯誤折疊或未折疊的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累,這種現(xiàn)象稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激,漿細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激較其他類型的細胞更明顯。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反過來也激活許多過程,包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關降解途徑,其特征是基于遍在蛋白-蛋白酶體系統(tǒng)的遍在蛋白化和錯誤折疊蛋白質(zhì)的降解。硼替佐米是一種硼酸泛素-蛋白酶體抑制劑,其機制涉及細胞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的遍在蛋白-蛋白酶體途徑。蛋白酶體活性的破壞導致細胞生長停滯和細胞凋亡。與正常細胞相比,MM中的惡性漿細胞產(chǎn)生大量免疫球蛋白,并具有更高的蛋白酶體活性,因此MM患者的漿細胞對蛋白酶體的抑制較正常細胞的促凋亡作用更敏感[23]。Bortezomib Ⅳ(硼替佐米)是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性的可逆抑制劑,其在體外對多種癌細胞有細胞毒作用,并在非臨床腫瘤模型(包括MM)中引起體內(nèi)腫瘤生長抑制。硼替佐米+來那度胺+地塞米松(VRd)因在前瞻性試驗中具有較佳的耐受性和功效而成為優(yōu)選的一線治療方案之一。在單臂試驗Ⅰ/Ⅱ研究中,VRd誘導的部分反應率高達100%,且總有效率優(yōu)于其他方案[24]。硼替佐米維持治療能顯著改善新診斷的MM患者的總生存期和無進展生存期,對于MM腎病患者也推薦使用,對于復發(fā)及難治性MM,硼替佐米治療也是一種可行的選擇[25]。
對于符合移植標準的MM患者,自體干細胞移植扮演重要角色。雖然采用自體干細胞移植方案的患者最終大多復發(fā),但自體干細胞移植仍與無進展生存期、完全緩解率以及總生存期的顯著改善相關,且中位無進展生存期長達36個月[2]。通常自體干細胞移植適用于65歲以下無嚴重合并癥的患者,腎損害是骨髓瘤患者的常見并發(fā)癥之一,因此MM腎病患者還可以采取自體造血干細胞移植治療。自體干細胞移植可以在診斷時出現(xiàn)輕至中度腎功能衰竭的患者中安全進行。
骨髓移植研究中心收集了全球450多個中心的移植數(shù)據(jù),2008—2013年國際血液和骨髓移植研究中心通過同期MM患者隊列對自體造血干細胞移植進行研究,分析腎功能損害嚴重程度對患者的影響,發(fā)現(xiàn)高劑量美法侖與自體造血干細胞移植對于移植時患有腎功能損害的MM患者安全有效,無論是在前期還是后期復發(fā)環(huán)境下,移植治療改善了患者的預后,且大部分患者實現(xiàn)了透析獨立性[26-27]。
對符合自體造血干細胞移植的患者行干細胞采集前需要誘導治療,以減輕腫瘤負擔、提高移植物質(zhì)量、減輕癥狀、減少終末器官損害。雙藥誘導方案通常采用沙利度胺-地塞米松(TD)或硼替佐米-地塞米松(VD),三藥誘導方案通常采用硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTD)、硼替佐米-地塞米松-來那度胺(VRD)、硼替佐米-環(huán)磷酰胺-地塞米松(VCD)、卡非佐米-來那度胺-地塞米松(KRD)。研究證實,三藥誘導給藥方案的效果顯著優(yōu)于雙藥誘導,現(xiàn)已被認為是標準誘導方案,雖然三藥聯(lián)合誘導治療也無法克服高風險細胞遺傳學對預后的不良影響,但目前尚無證據(jù)表明四藥物聯(lián)合治療方案更有優(yōu)勢,甚至可能毒性更大[28-29]。
40%~60%的MM患者發(fā)生AKI,在這些患者中有15%~20%患有嚴重腎損傷,僅靠化療藥物治療無法控制病情,需行腎臟替代治療[30]。MM中最常見的腎損害表現(xiàn)即骨髓瘤型腎病(90%),骨髓瘤型腎病期間恢復腎功能的主要途徑為減少FLC[31]。因為單克隆輕鏈與tamm-horsfall蛋白有很強的親和力,tamm-horsfall蛋白由Henle細胞環(huán)產(chǎn)生,在遠端小管形成不溶性鑄型,導致梗阻和破裂。研究表明,輕鏈互補決定區(qū)3是與tamm-horsfall蛋白相互作用的基礎[32]。輕鏈與tamm-horsfall蛋白的共沉淀阻礙了Henle環(huán)的上升支,導致腎功能迅速下降,強烈的炎癥反應和隨后免疫細胞的趨化作用導致腎臟的進一步損害。因此治療MM,特別是MM腎病時需要通過化療和靶向治療減少血清輕鏈的產(chǎn)生,減少輕鏈蛋白與tamm-horsfall蛋白的結合,而已經(jīng)產(chǎn)生的輕鏈需要通過體外方法清除[33]。體外去除輕鏈的主要方法為血液透析。近年來血液透析治療MM腎病患者的方式很多,除常規(guī)血液透析外,還有高分子量截止血液透析、聚酯聚合物復合膜血液透析濾器透析、強化血液透析聯(lián)合吸附劑聚甲基丙烯酸甲酯膜透析以及新型透析方式血液濾過液吸附后再回輸。
5.1高分子量截止透析器透析 與單純使用化療藥物相比,常規(guī)血液透析顯著減少了FLC,特別是在與其他化療藥物聯(lián)合應用的基礎上,血漿交換次數(shù)越多越能更早地促進腎臟恢復,從而延長患者的生存時間。研究表明,血漿置換是快速減少MM腎病患者有用且有效的方法[34]。Hutchison等[35]發(fā)現(xiàn),通過高分子量截止透析器透析將化療與體外清除FLC相結合,可較早地降低血清中FLC的水平,提高腎臟恢復率。高分子量截止透析器使用非常大的過濾孔(50 000及15 000 高通量)便于移除游離的大型血漿蛋白輕鏈(κ和λ輕鏈的分子量分別為22 000 和45 000),而常規(guī)透析器只能除去部分小型FLC,因此高分子量截止透析器透析的大過濾孔對FLC的清除較常規(guī)血漿置換更有效[33]。在歐洲,使用高分子量截止透析器透析和標準透析儀的總醫(yī)療成本相當,但高分子量截止透析器透析時間較長,需要定期補充磷酸鹽和白蛋白,并且需仔細監(jiān)測其他電解質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn),高分子量截止透析器透析過程中41%的時間和常規(guī)血液透析中4%的時間均需要補充15種白蛋白,這給MM腎病透析患者的治療帶來更高的成本和不便[36]。因此研究人員正在尋找更為廉價、方便的血液透析方案。
5.2聚甲基丙烯酸甲酯膜透析器 在一項體外研究中研究人員發(fā)現(xiàn),聚甲基丙烯酸甲酯膜和高分子量截止透析器具有相似的FLC還原速率,其可通過不同的機制有效去除任何輕鏈同型的有害物質(zhì)[35]。高分子量截止透析器截留率高(70 000提高了FLC的清除率;而聚甲基丙烯酸甲酯膜透析器截留率低(60 000由于孔隙率高,通過吸附提高了萃取效率。與高分子量截止透析器相比,聚甲基丙烯酸甲酯膜透析器價格便宜、降低了白蛋白損失的風險和減少了透析后更換白蛋白的需要。研究表明,骨髓瘤鑄型腎病患者使用強化血液透析+聚甲基丙烯酸甲酯膜透析+化療可作為高分子量截止血液透析的有效替代方案[37]。
5.3Supra血液濾過液吸附后再回輸透析(hemo-filtrate-reinfusion,HFR) HFR是利用分離的對流、擴散和吸附機制進行的血液透析濾過新技術。HFR技術通過一個雙腔濾器,串聯(lián)一個高通量濾器(對流型)聯(lián)用一支吸附器和一個低通量濾器(擴散型)對超濾液進行選擇凈化,其第1個腔室配備截留分子膜,為超濾階段;第2個腔室使用相同類型但滲透性較低的膜,為擴散階段;在第1個腔室中獲得的超濾液通過一個樹脂罐進行吸附,然后回輸至第2個腔室,而吸附器配有高親和力的苯乙烯樹脂,對蛋白結合性毒素具有很高的親和力,但白蛋白、氨基酸和水溶性維生素極少被清除。該技術可效清除中大分子毒素、蛋白結合藥物、炎癥因子,且回輸液體系內(nèi)源性,可減少普通血液透析的不適和并發(fā)癥。研究表明,血液濾過液吸附后再回輸?shù)膬?yōu)勢在于在能快速有效地減少骨髓瘤腎病患者血清FLC的同時最大限度地減少白蛋白的損失[38]。
MM是一種嚴重的血液系統(tǒng)疾病,嚴重影響著患者的生命健康。MM腎病是MM的一種嚴重并發(fā)癥,對于MM腎病的治療,除了預防危險因素進一步損害腎臟外,還應降低或逆轉(zhuǎn)已有的損害、防止腎功能的進一步惡化。病因治療上,可采用免疫調(diào)節(jié)藥物沙利度胺、來那度胺和蛋白酶抑制劑聯(lián)合化療藥物以及自體造血干細胞移植。對于已生成的FLC的清除治療上可采用高分子量截止透析器透析、聚甲基丙烯酸甲酯膜透析、HFR等主流血液透析方式。