陳 輝，陳立宗，丁尚志，林云良，李福偉，江 婷，李景超，李 剛

(1. 齊魯工業(yè)大學(xué)(山東省科學(xué)院)，山東省分析測(cè)試中心，山東 濟(jì)南 250014；2. 山東財(cái)經(jīng)大學(xué) 體育學(xué)院， 山東 濟(jì)南 250014)

1 概述

反應(yīng)結(jié)晶是由兩個(gè)或兩個(gè)以上的可溶性物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成一種難溶物質(zhì)并析出晶體的結(jié)晶方法。反應(yīng)結(jié)晶一般由以下三步組成：由化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)力(過(guò)飽和度)、形成晶核與晶核生長(zhǎng)。該類反應(yīng)過(guò)程非常迅速，產(chǎn)品物質(zhì)的溶解度非常小,同時(shí)結(jié)晶過(guò)程的過(guò)飽和度相對(duì)高。

頭孢菌素類藥物是臨床上抗細(xì)菌感染的重要治療藥物，占抗生素藥物銷售總額的45%，是繼青霉素后又一重要的、使用最廣泛的抗生素藥物，具有抗菌譜廣、抗菌效果好，副作用小等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床[1]。由于頭孢基團(tuán)往往遇熱不穩(wěn)定，因此該類藥物的結(jié)晶多在低溫或常溫下進(jìn)行。目前，反應(yīng)結(jié)晶技術(shù)在頭孢類藥物生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)用愈發(fā)廣泛，本文主要介紹不同頭孢藥物反應(yīng)結(jié)晶制備方法。

2 反應(yīng)結(jié)晶在制備頭孢藥物中的應(yīng)用

2.1 頭孢拉定

頭孢拉定的結(jié)晶采用反應(yīng)結(jié)晶法，工業(yè)以酸溶堿析法為主；2013年，孫海嵐[2]將頭孢拉定反應(yīng)液恒溫在40℃下，滴加三乙胺至pH值=2.8，加入4%wt的晶種，繼續(xù)滴加三乙胺至pH值=4.9，養(yǎng)晶30分鐘后降溫至0～5℃，過(guò)濾得產(chǎn)品；該研究主要討論了結(jié)晶溫度、晶種的加入量、結(jié)晶pH值等工藝條件對(duì)頭孢拉定結(jié)晶產(chǎn)品色級(jí)的影響。

2016年，蔣翠媛等[3]設(shè)計(jì)了頭孢拉定雙股進(jìn)料結(jié)晶體系，結(jié)晶過(guò)程為：首先制備晶種母液，然后分別用蠕動(dòng)泵將頭孢拉定鹽酸水溶液與濃氨水同時(shí)勻速滴入晶種母液中，調(diào)節(jié) pH值為2.5～2.7，養(yǎng)晶1h后，降溫過(guò)濾得頭孢拉定結(jié)晶產(chǎn)品，該工藝所得產(chǎn)品晶習(xí)好、粒度分布均勻；同時(shí)通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)研究了結(jié)晶液初始濃度、料液流加速率、攪拌速率、結(jié)晶pH值 范圍、晶種添加量以及養(yǎng)晶時(shí)間對(duì)結(jié)晶產(chǎn)品收率、晶習(xí)及粒度分布的影響，研究表明當(dāng)結(jié)晶液初始濃度過(guò)高、料液流加速率過(guò)快、析晶 pH值 偏低或偏高以及晶種量過(guò)多時(shí)，均會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品粒度分布不均勻，產(chǎn)品粒度偏小。

2.2 頭孢羥氨芐

1980年，Daniel等[4]提出了頭孢羥氨芐的三種結(jié)晶方法：第一種方法即首先通過(guò)反應(yīng)結(jié)晶制備頭孢羥氨芐DMF溶劑化物，結(jié)晶過(guò)程為：向上一步反應(yīng)所得頭孢羥氨芐水解液中加入異丙醇與三乙胺，調(diào)pH值=4.4～4.5，滴加DMF，滴畢后降溫，析晶3h制得頭孢羥氨芐DMF溶劑化物；然后將DMF溶劑化物溶于稀鹽酸與有機(jī)溶劑的混合溶液中，調(diào)pH值=2.0～2.4，過(guò)濾除雜，加熱濾液，滴加三乙胺調(diào)pH值=4.4～4.5，析晶得頭孢羥氨芐一水合物；并考察了當(dāng)結(jié)晶溫度為40～45℃，滴加反溶劑乙腈或者加入晶種能有效提高結(jié)晶收率。第二種方法同樣采用反應(yīng)結(jié)晶法先制備DMF溶劑化物，然后將DMF溶劑化物分批溶于酸性溶媒中，析晶得頭孢羥氨芐一水化合物，通過(guò)考出不同體系的酸性溶媒得出最佳的酸性溶媒的種類及比例為水∶乙腈∶正丁醇=1∶2∶1；第三種方法直接向頭孢羥氨芐水解液中滴加三乙胺，調(diào)pH值=2.8，過(guò)濾，濾液升溫30℃以上，繼續(xù)滴加三乙胺，調(diào)pH值=5.7～5.8，冷卻，析晶半小時(shí)得無(wú)定型狀頭孢羥氨芐，該產(chǎn)物水溶性好。

2011年，龔俊波[5]等人將頭孢羥氨芐的DMF溶劑化物溶于DMF與水的中，滴加氨水調(diào)pH值=4.5～5.0，降溫養(yǎng)晶約半小時(shí)后洗滌、干燥得頭孢羥氨芐單水化合物；通過(guò)考察反應(yīng)過(guò)程中的操作參數(shù)，優(yōu)化并確定了頭孢羥氨芐單水化合物反應(yīng)結(jié)晶工藝的最佳操作條件為：溶劑體積配比DMF∶水=1∶10，加料過(guò)程中，體系溫度控制在25℃左右，攪拌速率為600r/min。

2.3 頭孢唑啉鈉

1998年，萬(wàn)平等[6]在30℃下，首先制備頭孢唑啉酸懸浮水溶液，分批加入碳酸氫鈉，調(diào)pH值=6.2～6.5，然后加入丙酮，攪拌均勻使其固體全部溶解后停止攪拌，靜止3h后得到針狀的頭孢唑啉鈉晶體；該法具有產(chǎn)物結(jié)晶性好、干燥時(shí)間短、工藝穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)，其收率高達(dá)95%，且已用于工業(yè)生產(chǎn)。

2016年，曹威凱等[7]在20～25℃下，將頭孢唑啉酸溶于V(丙酮)∶V(水) =80∶20的混合溶劑中，滴加成鹽劑，滴畢，降溫至5℃，析晶得頭孢唑啉鈉，該研究主要考察了不同種類的成鹽劑對(duì)反應(yīng)收率及色度的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)成鹽劑為異辛酸鈉時(shí)，收率最高且色度最好。

2.4 頭孢呋辛鈉

2018年，李亞卿等[8]通過(guò)對(duì)比碳酸氫鈉、異辛酸鈉等不同成鹽劑，優(yōu)化結(jié)晶pH值、結(jié)晶溫度、攪拌強(qiáng)度和結(jié)晶體系等工藝參數(shù)，確定了最佳工藝路線：在20℃下，將頭孢呋辛酸溶于丙酮與水混合溶劑中，然后滴加碳酸氫鈉溶液，調(diào)pH值=8.0±0.2，然后滴加一定量乙醇，養(yǎng)晶20min得到頭孢呋辛鈉，該產(chǎn)品晶型與原研產(chǎn)品一致，產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性接近于原研。

2018年，郭明輝等[9]在20℃下，將頭孢呋辛酸溶于一種有機(jī)溶媒A與水混合溶液中，滴加異辛酸鈉，出現(xiàn)微混時(shí)停止滴加，養(yǎng)晶0.5h，在繼續(xù)滴加異辛酸鈉，滴畢，在滴加一定量的有機(jī)溶媒A，析晶頭孢呋辛鈉，該工藝通過(guò)調(diào)整頭孢呋辛酸的溶解液體系，明顯改善了該產(chǎn)品的色級(jí)及pH值穩(wěn)定性，且收率提高至95%。

2.5 頭孢克肟

2010年，付德才等[10]將頭孢克肟甲磺酸鹽復(fù)合物懸浮于水溶液中，用4%氨水調(diào)pH值至6.8～7.2，加入活性炭脫色后，濾液升溫至30～35℃，用4N鹽酸調(diào)pH值至2.0～2.5，攪拌1h后降溫至0～5℃，慢速攪拌2h，析晶得頭孢克肟晶體，所得產(chǎn)品純度高、外觀顏色淺，總收率80%。

2019年，于帥等[11]通過(guò)在線過(guò)程分析技術(shù)對(duì)頭孢克肟反應(yīng)結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行了測(cè)量和分析，考察了反應(yīng)結(jié)晶過(guò)程溫度、鹽酸滴加速度等工藝條件對(duì)頭孢克肟粒度分布、白度、結(jié)晶度和雜質(zhì)含量的影響，探尋反應(yīng)結(jié)晶過(guò)程晶型轉(zhuǎn)變的規(guī)律，并確定了最佳工藝路線：在25℃下，將頭孢克肟鹽溶于V(水)∶V(丙酮) = 86∶14的混合溶劑中，控制攪拌速率為250r/min，以5mL/min滴加鹽酸(4%)至溶液渾濁，并調(diào)整加酸速率為2mL/min繼續(xù)滴酸至pH值低于析晶點(diǎn)一定值后停止加酸并養(yǎng)晶1h；繼續(xù)加鹽酸溶液直至溶液pH值=2.20后，并將攪拌速率調(diào)至100r/min，溶液線性降溫到5℃后，養(yǎng)晶2h得頭孢克肟晶體。該方法操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量易于控制，適用于工業(yè)生產(chǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)

反應(yīng)結(jié)晶在頭孢菌素類抗生素制備領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，對(duì)藥物制備過(guò)程結(jié)晶工藝的研究可以提高產(chǎn)品質(zhì)量、擴(kuò)大收益。研究頭孢菌素藥物反應(yīng)結(jié)晶具有重要的工業(yè)價(jià)值。