余歡，薛朝霞，陸諦

(1.山西醫(yī)科大學麻醉學系，太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院疼痛科，太原 030001)

潮熱是更年期女性最常見的癥狀，表現為短暫的熱、出汗、臉色發(fā)紅、焦慮和持續(xù)15 min左右的寒戰(zhàn)感覺，出汗一般發(fā)生在頭部、頸部、胸部和上背部[1]。潮熱影響超過3/4的中年婦女，癥狀一般持續(xù)5～7年，有些婦女的癥狀持續(xù)時間超過10年或15年[2]。潮熱與生活質量下降、情緒低落、睡眠紊亂甚至記憶力下降有關，嚴重、頻繁的潮熱是患者尋求治療的主要原因[3]。手術或乳腺癌治療所致的更年期潮熱較自然絕經婦女更為嚴重和持久。潮熱存在一定的種族差異，其中白人女性患病率最高，中國和日本女性患病率最低[4]。目前，用于緩解潮熱的治療方法較多，但是療效參差不齊，激素替代治療是潮熱最有效的治療方法，但由于其有誘發(fā)子宮內膜癌和乳腺癌的風險且對于乳腺癌、冠心病病史、既往靜脈血栓栓塞事件、短暫性缺血發(fā)作或既往腦卒中、不明原因陰道出血、高危子宮內膜癌、活動性肝病的女性為禁忌證[5]，故人們開始尋求非激素治療。非激素治療主要包括藥物治療和非藥物治療，藥物治療在緩解潮熱的同時帶來嚴重不良反應以致許多患者拒絕使用，星狀神經節(jié)阻滯(stellate ganglion block,SGB)屬于非藥物治療的一種，Haest等[6]發(fā)現，SGB能夠有效緩解潮熱且不良反應較少。SGB不僅能緩解自然絕經相關潮熱，還能有效緩解人工絕經(手術或放化療)所致潮熱。盡管SGB是有創(chuàng)操作，然而隨著影像學技術的發(fā)展，超聲引導下的SGB已逐步替代傳統(tǒng)盲法，進一步減少了不良反應的發(fā)生?，F就SGB治療更年期潮熱的相關研究進行綜述。

1 潮熱的機制

目前，關于潮熱的確切機制尚未完全闡明，學者們提出了不同的學說，其中較為接受的是Freedman[4]提出的熱中性區(qū)變窄學說，該學說認為在人體這樣的恒溫動物中，核心溫度是在出汗和血管舒張的上閾值以及發(fā)抖和血管收縮的下閾值之間調節(jié)的，在這些閾值之間是一個熱中性區(qū)，該區(qū)域是不引起熱調節(jié)反應的溫度范圍。通過環(huán)境加熱和冷卻法測得伴和不伴潮熱女性的熱中性區(qū)分別為0.0 ℃和0.4 ℃。在有潮熱癥狀的更年期女性中，核心溫度升高作用于一個非常狹窄的熱中性區(qū)，從而觸發(fā)潮熱。研究發(fā)現，雌激素、5-羥色胺、去甲腎上腺素、降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)、下丘腦Kisspeptin/神經激肽B/強啡肽(Kisspeptin/neurokinin B/dynorphin,KNDy)信號系統(tǒng)、神經生長因子(nerve growth factor,NGF)參與潮熱的調節(jié)[1]。①雌激素：潮熱表現為下丘腦水平的熱調節(jié)功能障礙，并由雌激素水平下降引起[7]。Lipov等[8]闡明了潮熱是由雌激素降低觸發(fā)的復雜化學級聯反應:更年期雌激素減少使NGF水平升高,進而導致大腦皮質交感神經萌芽和去甲腎上腺素含量增加，潮熱發(fā)生。②下丘腦KNDy信號系統(tǒng)：研究表明，KNDy神經元在調節(jié)促性腺激素釋放激素神經元中起主導作用,KNDy神經元投射到視前正中區(qū)并控制促性腺激素釋放激素的分泌[9]，視前區(qū)是下丘腦的關鍵熱調節(jié)中心。研究發(fā)現，KNDy神經元表達雌二醇受體和孕酮受體，而促性腺激素釋放激素神經元不表達，因此，KNDy神經元被認為是生殖系統(tǒng)反饋回路的中心節(jié)點[10]。卵巢合成的類固醇激素缺乏負反饋，導致位于漏斗狀核內肥大的KNDy神經元過度活化，神經激肽B和Kisspeptin過度分泌，進而促使促性腺激素釋放激素大量分泌。隨后，促性腺激素釋放激素的升高致使促黃體生成素含量增加和潮熱的發(fā)生[9]。③CGRP：CGRP的急性釋放與更年期潮熱的發(fā)病有關，注射CGRP會引起皮膚潮紅，溫度升高，在雌激素缺乏狀態(tài)下這種反應可能會增強[11]。研究發(fā)現，卵巢激素缺乏會降低內源性循環(huán)CGRP，導致CGRP受體上調，而高CGRP受體密度，特別是在血管中增強了這種神經肽的刺激作用，以提高絕經后婦女在潮熱期間的皮膚溫度[12]。④5-羥色胺和去甲腎上腺素：絕經后5-羥色胺水平下降50%，與雌激素水平下降相對應，雌激素可刺激5-羥色胺的產生并恢復其水平。5-羥色胺的降低可導致去甲腎上腺素水平升高，而去甲腎上腺素可擾亂下丘腦的溫度調節(jié)[11]。⑤NGF：更年期雌激素的減少使NGF增加，增加的NGF從腦內逆行輸送至星狀神經節(jié)導致交感神經遠端萌發(fā)和去甲腎上腺素增加，潮熱發(fā)生[8]。

2 星狀神經節(jié)、SGB

1920年臨床工作者們通過向星狀神經節(jié)及周圍組織注射局部麻醉藥達到治療的目的，該方法稱為SGB[13]。目前，SGB臨床應用廣泛，不僅用于三叉神經痛、帶狀皰疹性疼痛、癌性疼痛等疼痛性疾病的治療，還用于非疼痛性疾病的治療，如心絞痛、急性腦梗死、心律失常等心腦血管疾病，高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進、原發(fā)性痛經等內分泌疾病和復雜性區(qū)域疼痛綜合征、更年期綜合征等自主神經功能紊亂疾病。

星狀神經節(jié)呈不規(guī)則的星形，由頸下神經節(jié)和第一個胸神經節(jié)融合形成，有時由其后的胸神經節(jié)參與組成。它位于第7頸椎橫突的底部和第一肋骨的頸部，皮膚、皮下組織、頸闊肌、頸筋膜、胸鎖乳突肌和頸動脈鞘位于星狀神經節(jié)前方，肺尖位于星狀神經節(jié)的前下方，第7頸椎椎體、食管、氣管、胸導管、喉返神經和甲狀腺位于星狀神經節(jié)的內側，后外側結構包括前斜角肌、膈神經、臂叢、椎動脈和長頸肌，由于手術過程中可能損傷鄰近的關鍵結構，使傳統(tǒng)SGB操作具有一定風險。伴隨影像學技術的發(fā)展，超聲引導下SGB的運用大大減少了傳統(tǒng)穿刺法的缺點。SGB是一種腔室阻滯技術，將局部麻醉藥注射至星狀神經節(jié)及其周圍區(qū)域，以阻滯星狀神經節(jié)以及位于該腔室中的交感神經節(jié)前和節(jié)后纖維及其所支配區(qū)域(頭面頸、上肢及胸內的多個器官組織)。星狀神經節(jié)的阻滯作用主要包括中樞神經作用和周圍神經作用。中樞神經作用是通過調節(jié)下丘腦活動維持內環(huán)境的穩(wěn)定而使機體的自主神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)保持正常；周圍神經作用則通過阻滯交感神經節(jié)前、節(jié)后纖維而使交感神經纖維所支配區(qū)域的血管活動、腺體分泌、肌肉運動、支氣管收縮及痛覺傳導被抑制，從而治療相關疾病[14]。

3 SGB治療潮熱的機制

目前有關SGB治療潮熱的機制尚未完全闡明，但SGB治療潮熱是基于交感神經系統(tǒng)的中斷，可能會影響血液流動，并調節(jié)大腦溫度調節(jié)區(qū)域的去甲腎上腺素水平[15]。SGB通過阻斷支配區(qū)域的交感神經使血管擴張、血流量增加、發(fā)汗減少，潮熱緩解。Kim等[16]研究發(fā)現，右側SGB治療后對側前扣帶皮質、下丘腦、海馬旁回、腹殼核的活動增加，而對側丘腦、背殼核及同側尾狀核的活動減少。SGB治療后下丘腦活動的增加對更年期女性激素失衡引起的潮熱有一定的治療作用，因為下丘腦通過調節(jié)下丘腦-腺垂體-卵巢軸使雌激素分泌增加，增加的雌激素通過負反饋調節(jié)使垂體分泌卵泡刺激素減少，從而改善潮熱癥狀[17]。Freedman[4]認為潮熱是熱中性區(qū)變窄所致，這使得體溫調節(jié)變得困難。更年期女性出現潮熱時，熱中性區(qū)沒有或很窄。因此，尾狀核的失活可能是SGB治療潮熱有效的原因。此外，尾狀核可能由于受到多種環(huán)境壓力的刺激而處于交感神經興奮狀態(tài)，SGB可暫時降低交感神經刺激的壓力，恢復正常狀態(tài)。同時還發(fā)現，被SGB抑制的丘腦也參與了連接交感神經張力的中轉中心，SGB治療后神經節(jié)的交感神經張力被阻斷和去甲腎上腺素水平降低可能導致丘腦活動的減少，而丘腦負責將傳入的神經元信號發(fā)送到皮質區(qū)，表明SGB治療可能與維持體內平衡的交感信號通路有關，因此潮熱得以緩解。更年期增加的NGF從腦內逆行輸送至星狀神經節(jié)導致交感神經遠端萌發(fā)和去甲腎上腺素增加，潮熱發(fā)生。而SGB可降低NGF水平，從而減少交感神經的生長，導致大腦去甲腎上腺素減少，最終導致過程逆轉，緩解更年期潮熱癥狀[8]。

4 SGB治療潮熱的臨床應用

基于癥狀上潮熱與多汗癥相似，而交感神經切除已被成功地用于多汗癥的治療[18]，SGB治療潮熱的臨床應用逐漸增加。Lipov等[19]為6例伴有嚴重潮熱的自然絕經婦女(48～58歲)分別進行了2～3次 SGB，使患者獲得了4～48周無癥狀期，并指出SGB可有效緩解更年期潮熱，且重復SGB可更長時間的緩解嚴重潮熱。Lipov等[20]發(fā)現，SGB能有效緩解乳腺癌患者的潮熱，13例伴有嚴重潮熱的乳腺癌(38～71歲)女性患者被納入該研究，所有患者給予1～2次SGB，結果顯示3個月內潮熱頻率和夜間醒來次數較治療前平均分別減少了90%和93%，表明SGB也能顯著減少乳腺癌患者潮熱及夜間醒來次數和強度。

Guttuso[21]通過系統(tǒng)綜述表明，當前研究均是對比SGB治療前后潮熱緩解情況，且SGB治療潮熱的有效率差異較大，因此目前還不能就SGB治療潮熱的療效得出可靠的結論，亟需一項設有生理鹽水(0.9% NaCl注射液)的隨機對照試驗，以正確評估SGB對潮熱的影響。鑒于SGB治療后潮熱得以改善，Walega等[15]首次報道了SGB治療血管舒縮癥狀(vasomotor symptoms，VMS)(潮熱和盜汗)的隨機、假性對照試驗，40例伴有中重度VMS的絕經后婦女(30～70歲)分為兩組分別接受布比卡因SGB(20例)和生理鹽水假注射(20例)，結果表明，兩組主觀VMS均有所改善且SGB組優(yōu)于生理鹽水假注射組，但客觀監(jiān)測顯示生理鹽水假注射組的VMS沒有改善，而SGB組的VMS明顯改善。有其他的試驗報道，在隨機分配到安慰劑組的女性中，雖然主觀VMS有所改善，但客觀VMS改善不顯著[22]。總之，VMS的顯著改善為SGB治療潮熱的有效性提供了進一步的證據，有必要進行更大規(guī)模的試驗進行驗證。研究發(fā)現，口服普瑞巴林可有效緩解潮熱，Othman和Zaky[23]收集了40例乳腺癌相關潮熱的患者，分別給予SGB和口服普瑞巴林治療，結果表明，與普加巴林組相比，SGB組輕度、中度、重度和總潮熱的頻率明顯下降，即在治療乳腺癌相關潮熱方面，SGB療效優(yōu)于普瑞巴林。2013年，美國食品藥品管理局批準了帕羅西汀用于更年期潮熱的治療，帕羅西汀是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,是美國食品藥品管理局批準的唯一一種用于治療中度至重度潮熱和改善睡眠質量的藥物[24]。一項關于帕羅西汀有效性的研究顯示，與安慰劑相比，帕羅西汀可顯著降低潮熱的頻率和嚴重程度，表明帕羅西汀是治療更年期VMS安全有效的藥物，當激素治療不合適或不能耐受時，帕羅西汀應被視為患者VMS的一線治療藥物[25]。Rahimzadeh等[26]通過試驗比較了SGB和帕羅西汀對乳腺癌幸存者潮熱和睡眠障礙的療效，結果表明SGB在控制乳腺癌幸存者潮熱和睡眠障礙方面與帕羅西汀相同，而且?guī)缀鯖]有并發(fā)癥。

國內也進行了相關的研究，結果均表明SGB可有效緩解潮熱，如王玲玲等[27]對45例更年期潮熱患者分別進行了2個療程的SGB治療，治療結束后潮熱出汗顯著減少且血清雌二醇水平均顯著升高，卵泡刺激素水平明顯降低。SGB通過調節(jié)下丘腦-腺垂體-卵巢軸提高自身雌激素水平從而改善更年期潮熱，由于其是自身機體所分泌而避免了外源性激素替代治療。雖然多項研究對比了SGB與激素替代療法治療更年期癥狀的療效，但比較兩者治療更年期潮熱的研究較少，亟需大量高質量研究進一步驗證，為更年期潮熱患者提供更加有效且不良反應少的治療方法。

5 SGB的并發(fā)癥

與SGB相關的并發(fā)癥主要為局部結構的破壞、麻醉藥物進入錯誤的空間、SGB引起的自主神經失調等[28]。①局部結構的損傷：由于星狀神經節(jié)與許多關鍵結構毗鄰，SGB過程中可能誤傷這些重要組織。若針尖損傷血管，可導致出血和血腫，損傷脊髓、椎間盤出現脊椎骨髓炎、椎間盤炎，刺破胸膜發(fā)生氣胸。②麻醉藥物進入錯誤的空間：麻醉藥誤入頸動脈、頸靜脈出現局部麻醉藥中毒，誤入椎動脈導致意識喪失，誤入硬膜外腔注射、蛛網膜下腔注射發(fā)生呼吸困難、呼吸驟停[29]，喉返神經被阻滯可出現短暫或持續(xù)的咳嗽、聲音嘶啞和吞咽困難[30]，臂叢麻痹可出現上肢肌肉無力麻木。③SGB引起的自主神經失調：與自主神經系統(tǒng)相關的各種不良事件，包括偏頭痛、視覺幻覺和上瞼下垂[28]。SGB是一種常見的有創(chuàng)操作，越來越多地運用于臨床，雖然其可出現以上并發(fā)癥，但發(fā)生率極低。傳統(tǒng)的基于體表標記的SGB的嚴重并發(fā)癥發(fā)生率為0.17%，隨著超聲、CT等引導下SGB的運用，并發(fā)癥發(fā)生率將進一步降低[31]。

6 展 望

隨著人類壽命的延長，潮熱影響著越來越多的更年期婦女，而乳腺癌相關潮熱較自然絕經所致潮熱更為嚴重，嚴重影響更年期女性的生活質量。盡管潮熱最有效的治療方法為激素替代治療，但由于其有誘發(fā)乳腺癌和子宮內膜癌的風險，嚴重限制了臨床應用，與此同時，可樂定、加巴噴丁、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑等非激素治療藥物使用增加，然而由于這些藥物嚴重的不良反應(如定向障礙、嗜睡、失眠、惡心、頭痛、頭暈、便秘、口干和水腫[32])，許多患者拒絕使用。雖然SGB可有效緩解潮熱且不良反應少，但仍需要多中心、大樣本的隨機對照試驗以進一步驗證其療效，未來SGB有望成為緩解更年期潮熱的有效治療方法。