胡霞，陳凱，郭均平

(武警湖北省總隊醫(yī)院藥劑科，武漢 430061)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以氣流受限為特點的常見呼吸系統(tǒng)疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展。人群患病率5%，并發(fā)癥發(fā)病率和病死率極高[1]。COPD是一種復(fù)雜的疾病，主要原因是暴露于有毒顆粒或氣體導(dǎo)致氣道和(或)肺泡異常所致。該病不僅導(dǎo)致肺損傷，還可導(dǎo)致心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、精神和內(nèi)分泌系統(tǒng)損傷，導(dǎo)致諸如哮喘、肺癌、彌漫性肺間質(zhì)纖維化、肺動脈高壓和右心衰竭、糖尿病、胃食管反流病、抑郁癥和焦慮癥[2]等并發(fā)癥。其中抑郁癥和焦慮癥是最常見并發(fā)癥，但很少被發(fā)現(xiàn)[3]。由于共患焦慮癥和抑郁癥的COPD患者身體和精神癥狀重疊或密切相關(guān)，診斷過程也因此變得復(fù)雜。筆者在本文綜述COPD合并抑郁癥和焦慮癥的治療現(xiàn)狀與研究進(jìn)展，以期為臨床選擇治療方法提供參考。

1 現(xiàn)狀

1.1抑郁癥和焦慮癥的癥狀與患病現(xiàn)狀 抑郁癥是一種能夠讓人在生理和心理上同時產(chǎn)生無力感的疾病，而且極易產(chǎn)生自殺傾向。抑郁癥患者不僅情緒低落，而且喪失行為能力，一般表現(xiàn)為對生活失去樂趣，影響社交關(guān)系。抑郁癥其他癥狀還包括睡眠紊亂，全身乏力，注意力無法集中，飲食混亂等。世界衛(wèi)生組織將重度抑郁癥列為世界上造成疾病負(fù)擔(dān)最重的疾病之一[4]。在伴有軀體疾病尤其是慢性重癥疾病患者中，重性抑郁癥患病率10%～20%[5]。焦慮癥也是常見心理問題，通常癥狀為恐懼、回避、焦慮，還伴有煩躁不安、易怒、睡眠障礙、疲勞、注意力減退等。抑郁癥和焦慮癥常同時發(fā)生，有研究證明，二者混合狀態(tài)比單純疾病狀態(tài)更常見[6]。其中，與同樣年齡、性別匹配的一般護(hù)理的患者相比，慢性疾病患者抑郁癥發(fā)病率高2～3倍[7]。

1.2COPD患者并發(fā)抑郁癥和焦慮癥患病現(xiàn)狀 抑郁癥是COPD成人患者常見并發(fā)疾病，估計患病率24.6%[8]。COPD患者焦慮抑郁障礙發(fā)病率顯著增高，病因主要與COPD中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性損害及長期負(fù)性情緒體驗有關(guān)[9]。COPD成人患者并發(fā)抑郁癥的可能性是未患COPD成人的4倍[10]，患有其他慢性病，如關(guān)節(jié)炎、癌癥、糖尿病、高血壓和卒風(fēng)等患者并發(fā)抑郁癥的可能性是未患上述慢性疾病人群的2倍[11]。在許多慢性疾病中，女性抑郁癥發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性[12]，在COPD患者，女性并發(fā)抑郁癥比例也遠(yuǎn)高于男性[13]。

2 抑郁癥和焦慮癥對COPD的影響

2.1對病程的影響 ATLANTIS等[13]檢索了22項研究，證實了抑郁焦慮和COPD之間的雙向關(guān)聯(lián)性。其中16項研究包含28 759例隨訪1～8年的患者，用來預(yù)測抑郁焦慮對COPD結(jié)局的影響；6項研究包括7439159例隨訪了1～8年患者用來預(yù)測COPD對抑郁焦慮發(fā)病率的影響。結(jié)果顯示，抑郁和焦慮顯著增加COPD結(jié)局惡化的風(fēng)險[RR=1.43；95%CI(1.22，1.68)]，在年齡<66歲患者中尤為顯著。共患抑郁增加了COPD死亡風(fēng)險[RR=1.83；95%CI(1.00，3.36)]，男性尤為突出。在大部分研究中，焦慮(或心理壓力)增加了COPD結(jié)局惡化或死亡的風(fēng)險[RR=1.27；95%CI(1.02，1.58)]。COPD增加了罹患抑郁癥的風(fēng)險[RR=1.83；95%CI(1.00，3.36)]。

POOLER等[14]通過檢索數(shù)據(jù)庫篩選了24項研究，并進(jìn)行綜合分析。通過比較和分析最終系統(tǒng)評價中納入24項研究中有17項研究(70.9%)證據(jù)表明并發(fā)抑郁癥和焦慮癥與COPD急性加重的入院率和再住院率較高有關(guān)。分析結(jié)果顯示，患者并發(fā)抑郁癥和焦慮癥，意味著一旦入院，患者住院時間更長，出院后死亡風(fēng)險更高[15]。MATHEW等[16]對37例COPD患者(17例當(dāng)前日常吸煙者和20例前吸煙者)進(jìn)行單次實驗室評估。所有參與者都完成心理因素、COPD癥狀影響、COPD癥狀反應(yīng)和焦慮和抑郁癥狀自我報告測量。評估了3個心理因素，即焦慮敏感度(anxiety sensitivity，AS)、不耐受的痛苦(distress intolerance，DI)、快感缺乏(anhedonia，Anh)，在單變量回歸模型中，AS、DI和Anh均與嚴(yán)重COPD呼吸困難癥狀相關(guān)，當(dāng)糾正了廣泛抑郁和焦慮的癥狀后，焦慮敏感度仍然是影響COPD呼吸困難癥狀的顯著影響因素[17]。

2.2對健康相關(guān)生活質(zhì)量的影響 提高健康相關(guān)生活質(zhì)量(health-related quality of life，HRQL)是治療接受長期氧療(long-term oxygen therapy，LTOT)和(或)家庭無創(chuàng)通氣(non-invasive ventilation，NIV)的慢性呼吸衰竭(chronic respiratory failure，CRF)患者重要目標(biāo)。一項系統(tǒng)回顧性研究和Meta分析納入6項研究，來考察COPD并發(fā)抑郁癥和焦慮癥時與HRQL的相關(guān)性[18]。結(jié)果表明，1年隨訪時伴發(fā)抑郁癥與HRQL顯著相關(guān)[匯總r=0.48，95%CI(0.37，0.57)，P<0.001]。1年隨訪期伴發(fā)焦慮癥與HRQL也顯著相關(guān)[匯總r=0.36，95%CI(0.23，0.48)，P<0.001]。一項多中心前瞻性橫斷面研究納入了80例嚴(yán)重COPD患者，平均66歲，93%為男性。選取是否患抑郁癥、呼吸困難、惡化次數(shù)和運動能力來預(yù)測總圣喬治呼吸問卷的評分。結(jié)果提示，是否共患抑郁癥是預(yù)測疾病和一般HRQL的最強(qiáng)預(yù)測因子。重度COPD患者抑郁癥篩查和早期干預(yù)可改善HRQL[19]。

3 治療方案

當(dāng)與COPD并存時，抑郁癥和焦慮癥顯著影響患者生活質(zhì)量和功能結(jié)果。世界衛(wèi)生組織建議慢性疾病如COPD患者應(yīng)該接受以患者為中心的綜合護(hù)理方案，而不僅僅是治療疾病[20]。COPD患者出現(xiàn)精神癥狀的治療方案通常有認(rèn)知行為治療、藥物治療、肺康復(fù)訓(xùn)練、放松療法、姑息治療等[21]。

3.1藥物干預(yù) 英國國家醫(yī)療質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)署(National Institute of Clinical Excellence，NICE)針對老年人抑郁癥治療的指南推薦對中度至重度抑郁癥和包括COPD在內(nèi)的患者使用抗抑郁藥物治療。推薦擇性5-羥色胺再攝取抑制藥(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)作為抗抑郁藥治療的第一線選擇，并應(yīng)使用適當(dāng)?shù)囊钟粼u定量表(例如患者健康問卷-9或醫(yī)院焦慮抑郁量表)。一部分隨機(jī)臨床試驗已經(jīng)證實抗抑郁藥治療對COPD伴發(fā)抑郁癥患者有益[22]。除了減少抑郁癥狀之外，還能減少患者對煙草的依賴，改善主觀性呼吸困難，增進(jìn)食欲，防止體質(zhì)量減輕，減輕焦慮癥狀等[23]。目前，針對COPD患者抑郁和焦慮的藥物治療主要研究是SSRIs和三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antide pressants，TCAs)。一項對抗抑郁藥物(主要是SSRI和TCAs)進(jìn)行的評估表明，對伴有身體疾病的抑郁癥或有抑郁癥狀的患者有顯著改善。該評價還觀察到，與TCAs相比，SSRIs長期改善程度更高[24]。SSRIs是抑郁和焦慮的首選治療藥物[25]。

一項隨機(jī)對照試驗[26]中，120例穩(wěn)定期COPD伴有中度或重度抑郁癥患者。安慰藥組與介入組之間鹽酸舍曲林片治療前后肺功能測試參數(shù)改善差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。鹽酸舍曲林組患者治療后17項漢密爾頓抑郁評分量表(Hamilton depression scale，HAMD-17)評分和COPD評估測試(COPD Assessment Test，CAT)變化更大(P<0.05)，并且在6 min步行試驗中行走距離較安慰藥組更長(P<0.05)。一項單盲研究[27]6個月內(nèi)14例COPD伴發(fā)抑郁癥患者每天服用氟西汀20 mg，7例完成研究。其余因各種原因退出。完成研究的患者中，4例對氟西汀有反應(yīng)(老年精神狀態(tài)量表評分減少50%)。氟西汀治療6個月后，一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)和體力活動評分均無顯著改善。一項研究[28]比較了28例COPD患者帕羅西汀(20 mg·d-1)與6周以上安慰藥的療效。兩組在運動能力、肺功能和生活質(zhì)量方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。帕羅西汀6周后開盲，兩組均持續(xù)服用帕羅西汀20 mg。3個月后，抑郁評分、步行距離和生活質(zhì)量均顯著改善。

3.2潛在藥物相互作用 COPD最常用的藥物是β2受體激動藥和抗膽堿能藥物。β2受體激動藥如沙丁胺醇、茚達(dá)特羅和沙美特羅可引起劑量相關(guān)的QT間期延長和鉀流失。理論上，與某些可延長QT間期的SSRIs(如艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟西汀)和TCAs(如去甲替林、多塞平)共同給藥可能導(dǎo)致相加效應(yīng)和室性心律失常的風(fēng)險增加[28]。

TCAs可以增強(qiáng)β2受體激動藥的心血管不良反應(yīng)，如高血壓、心悸和胸痛。另外，三環(huán)類抗膽堿能作用加重COPD的抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥(如噻托溴銨、異丙托溴銨)的作用，并導(dǎo)致口干、心動過速、尿潴留、便秘、瞳孔散大、視力模糊、發(fā)熱，并加重青光眼。

3.3非藥物干預(yù) NICE關(guān)于成人抑郁癥的指南中指出：對于患有臨床或亞閾值抑郁癥的慢性健康狀況的患者，建議根據(jù)情緒癥狀嚴(yán)重程度使用低至高強(qiáng)度的心理社會干預(yù)措施。一項對成年COPD患者進(jìn)行心理和(或)生活方式干預(yù)的隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)評價結(jié)果表明，包括運動成分在內(nèi)的復(fù)雜心理和(或)生活方式干預(yù)顯著改善COPD患者的抑郁和焦慮癥狀。此外，無論抑郁癥或焦慮癥的嚴(yán)重程度如何，多組分運動訓(xùn)練都能有效減輕所有COPD患者的焦慮和抑郁癥狀[28]。

4 結(jié)束語

目前對COPD患者的抑郁和焦慮狀態(tài)的治療研究存在樣本量小、樣本異質(zhì)性、評價量表的差異等問題，其效果需要更多隨機(jī)對照試驗論證。對于輕中度抑郁COPD患者推薦首選非藥物方法，如心理干預(yù)和生活方式改變。若重度抑郁患者在采用非藥物治療方法后癥狀仍無法控制，可嘗試聯(lián)合使用抗抑郁藥，首選SSRIs，如舍曲林、氟西汀、帕羅西汀等。建議用藥前及治療期間行心電圖檢查觀察QT間期是否延長。并告知患者一旦出現(xiàn)心悸、暈厥等癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。同時，應(yīng)告知患者需密切監(jiān)測電解質(zhì)水平，一旦發(fā)生異常，應(yīng)立即糾正，以降低心律失常風(fēng)險。在充分規(guī)避藥物相互作用的情況下正確使用，以改善臨床癥狀。