周岳，吳錦丹

(南京市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210006)

我國是糖尿病患病人數(shù)最多的國家之一。國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計顯示，截至2017年12月，我國糖尿病患者近1.2億[1]，葡萄糖代謝紊亂是糖尿病的典型特征，波動性或慢性持續(xù)性高血糖可持續(xù)地?fù)p害人體組織及器官。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)是判斷血糖控制是否符合標(biāo)準(zhǔn)的金指標(biāo)，但有研究發(fā)現(xiàn)，在HbA1c水平相近者中，血糖波動較大者慢性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險較高[2]。

認(rèn)知功能障礙是糖尿病的重要并發(fā)癥之一，以記憶力下降、語言能力下降、認(rèn)知靈活性下降、注意力下降和情緒障礙為主要臨床表現(xiàn)[3]。流行學(xué)調(diào)查提示，60%以上的糖尿病患者存在輕度認(rèn)知障礙。糖尿病患者較非糖尿病人群的認(rèn)知功能障礙風(fēng)險增加1.2～1.5倍，癡呆風(fēng)險增加1.6倍[4]。一項對1 262例糖尿病患者隨訪9年的觀察發(fā)現(xiàn)，隨著病程的延長，糖尿病患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、癡呆的風(fēng)險顯著增加，由認(rèn)知功能障礙進(jìn)展為癡呆的平均時間為1.8年，明顯高于非糖尿病人群[5]。目前關(guān)于糖尿病患者血糖波動和認(rèn)知功能障礙的研究較少，現(xiàn)就臨床上血糖波動及認(rèn)知功能的監(jiān)測與評估方式，血糖波動引起認(rèn)知功能障礙的可能機制以及臨床治療方式進(jìn)行綜述。

1 血糖波動與認(rèn)知功能的臨床評估

1.1血糖波動的監(jiān)測 臨床血糖波動檢測通常有自我血糖檢測和動態(tài)血糖檢測兩種方式。動態(tài)血糖監(jiān)測指標(biāo)包括平均血糖波動、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差、日間血糖平均絕對差、最大血糖波動幅度、餐后血糖波動幅度、血糖變異系數(shù)、空腹血糖變異系數(shù)、空腹血糖標(biāo)準(zhǔn)差[6]。長期血糖波動主要以HbA1c的變異性體現(xiàn)，總體偏離平均血糖水平的程度以血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差為主要評價指標(biāo)，但無法有效區(qū)分主要波動和微小波動。平均血糖波動借助“濾波”手段，能夠同時反映血糖水平離散特征和真實血糖波動[7]。

1.2認(rèn)知功能的臨床評估 臨床常用的認(rèn)知功能篩查由蒙特利爾認(rèn)知評估量表和簡易精神狀態(tài)檢查表構(gòu)成。蒙特利爾認(rèn)知評估量表可以有效快速地篩查和評估輕度認(rèn)知功能障礙老年患者，測試時間短，適用于臨床，具有良好的敏感性[8]。簡易精神狀態(tài)檢查表是臨床最常用的癡呆評定量表，用于簡單的認(rèn)知功能評價以及對癡呆患者的篩查[9]。研究證實，蒙特利爾認(rèn)知評估量表與簡易精神狀態(tài)檢查表結(jié)合可以提高臨床對非癡呆認(rèn)知功能障礙的診斷效果[10]。

功能磁共振成像可評估大腦結(jié)構(gòu)和神經(jīng)功能的變化，通過檢測與神經(jīng)活動相關(guān)的血氧水平依賴信號捕捉大腦功能異常，甚至可用于衡量認(rèn)知障礙[11-12]。相關(guān)磁共振成像研究表明，與非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的全腦萎縮、腦血管病變、腦血流量減少癥狀更明顯[13]。海馬與認(rèn)知功能相關(guān)，且對血糖波動敏感，2型糖尿病合并輕度認(rèn)知障礙患者的海馬結(jié)構(gòu)和功能損傷，影像學(xué)表現(xiàn)為海馬體積縮小[14]，因此可通過功能磁共振成像對認(rèn)知功能障礙進(jìn)行早期診斷。

2 血糖波動影響認(rèn)知功能的可能機制

2.1胰島β細(xì)胞受損 血糖波動是胰島功能惡化的重要標(biāo)志之一[15]。一項針對危重患者最佳血糖目標(biāo)范圍的離體胰島β細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)，與持續(xù)高血糖環(huán)境相比，波動性高血糖環(huán)境對胰島β細(xì)胞的損傷更大；間歇性高糖組胰島素分泌量減少，胰島β細(xì)胞功能表達(dá)不足，細(xì)胞凋亡程度更大，血糖波動顯著，且低血糖發(fā)生率增加[16]。胰島素對神經(jīng)具有保護(hù)作用，胰島素抵抗可引起大腦神經(jīng)元退行性變，其機制可能是胰島素對海馬突觸的影響，海馬神經(jīng)元具有多種生物學(xué)效應(yīng)，其突觸敏感性被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和神經(jīng)生物學(xué)記憶的基礎(chǔ)，海馬突觸的可塑性對于學(xué)習(xí)和記憶起重要作用，胰島素抵抗使海馬突觸性及遞質(zhì)釋放發(fā)生改變，造成認(rèn)知功能障礙，胰島功能惡化可加重胰島素抵抗，進(jìn)一步損傷認(rèn)知功能[17-18]。

2.2氧化應(yīng)激和炎癥損傷 血糖波動對認(rèn)知功能的影響與氧化應(yīng)激和炎癥有關(guān)。研究表明，日內(nèi)和日間血糖變異與氧化應(yīng)激水平密切相關(guān)[19]。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是氧化應(yīng)激通路的關(guān)鍵酶，體外研究表明，與持續(xù)性高血糖相比，波動性高血糖可加速人血管內(nèi)皮細(xì)胞的衰老；同時，血糖波動會上調(diào)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶表達(dá)[20]。糖尿病患者炎癥標(biāo)志物(白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α及C反應(yīng)蛋白等)顯著升高，提示波動性高血糖能介導(dǎo)炎癥因子形成及炎癥反應(yīng)，神經(jīng)元受到大腦小膠質(zhì)系統(tǒng)的保護(hù)以及炎癥因子的介導(dǎo)作用，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活為反應(yīng)性小膠質(zhì)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷及認(rèn)知功能下降[21]。

2.3細(xì)胞凋亡 血糖波動可引起細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。與持續(xù)高糖糖尿病大鼠相比，血糖波動糖尿病大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)增加[22]。糖尿病大鼠海馬神經(jīng)元受損可能與血糖波動引起胱天蛋白酶3介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)。關(guān)于血糖波動對大鼠內(nèi)皮功能影響的研究表明，2型糖尿病大鼠的血糖波動可顯著提升內(nèi)皮素分子的表達(dá)水平，加快細(xì)胞凋亡的速度，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[23]。有研究證實了缺血誘導(dǎo)下神經(jīng)細(xì)胞凋亡機制中轉(zhuǎn)錄因子的重要性，可作為治療海馬損傷的基礎(chǔ)[24]。可見，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡引起的腦血管損傷或海馬等組織細(xì)胞凋亡均會加劇認(rèn)知功能障礙。

2.4腦血管病變 動脈粥樣硬化是糖尿病大血管并發(fā)癥。糖尿病患者容易發(fā)生腦微動脈硬化，毛細(xì)血管基膜增厚導(dǎo)致腦區(qū)域血流下降，引起顱內(nèi)動脈系統(tǒng)病理性病變[25]。血清同型半胱氨酸被認(rèn)為是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，Watanabe等[26]研究指出，血糖波動時，同型半胱氨酸氧化應(yīng)激損傷血管內(nèi)皮，加強糖基化過程，糖基化終末產(chǎn)物促使腦動脈粥樣硬化，毛細(xì)血管膜增厚，管腔變窄，導(dǎo)致腦血流減少，進(jìn)而引起大腦認(rèn)知以及處理和整合信息過程受阻，最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙。海馬前額葉皮質(zhì)和顳葉神經(jīng)元對缺血非常敏感，與學(xué)習(xí)能力、記憶能力存在密切聯(lián)系，故這些部位腦細(xì)胞受損會導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力的部分喪失以及記憶能力的下降。

3 治 療

3.1運動 除有助于控制血糖外，運動也是改善認(rèn)知功能的重要因素，能夠促進(jìn)大腦部分區(qū)域血管形成，改善腦組織血液循環(huán)，并滋養(yǎng)腦細(xì)胞、協(xié)助清除代謝廢物，降低輕度認(rèn)知損害[27]。研究顯示，有氧運動能促進(jìn)大腦海馬神經(jīng)元再生，增強大腦突觸的可塑性，改善認(rèn)知功能[28]。

3.2藥物治療 傳統(tǒng)降糖藥物可改善糖尿病認(rèn)知功能障礙。二甲雙胍是2型糖尿病的一線基礎(chǔ)藥物，可改善認(rèn)知功能，其機制可能與影響β淀粉樣蛋白代謝[29]、tau蛋白磷酸化[30]以及激活神經(jīng)干細(xì)胞非典型的蛋白激酶C-羧基端激酶結(jié)合蛋白信號通路有關(guān)[31]。既往研究發(fā)現(xiàn)，格列美脲可通過降低β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)元突觸損傷[32]、減少巨噬細(xì)胞CD14的表達(dá)和細(xì)胞因子的釋放發(fā)揮抗炎作用[33]，并通過抑制乙酰膽堿酯酶活性[34]等多種機制阻斷或延緩神經(jīng)退行性變，降低2型糖尿病患者罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險。另有研究表明，吡格列酮可明顯改善胰島素抵抗，減輕tau蛋白磷酸化[35]，減少晚期糖基化終末產(chǎn)物的合成及IL-6的表達(dá)[36]，從而發(fā)揮認(rèn)知功能保護(hù)作用。近年來，以鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(sodium-dependent glucose transports-2，SGLT-2)抑制劑和腸促胰素類降糖藥物為代表的新型降糖藥物在改善血糖波動和認(rèn)知功能障礙方面亦取得了進(jìn)展。

3.2.1二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑 DPP-4抑制劑是治療2型糖尿病的口服降糖藥，可抑制二肽基肽酶活性，減慢胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的降解速度，促進(jìn)胰島素分泌，從而下調(diào)胰高血糖素的表達(dá)，在控制HbA1c、空腹血糖及血糖波動方面具有良好效果[37]。一項對二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳2型糖尿病患者聯(lián)合維格列汀或格列美脲治療12周的小樣本研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合維格列汀能夠控制血糖波動，減少低血糖的發(fā)生[38]。DPP-4活性可能與2型糖尿病患者輕度認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)，DPP-4抑制劑可下調(diào)腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β的表達(dá)，從而緩解炎癥反應(yīng)；同時，DPP-4抑制劑在改善大鼠行為學(xué)缺陷、抑制tau蛋白過度磷酸化方面也具有一定作用[39]。此外，DPP-4抑制劑對肥胖胰島素抵抗雄鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用，可減少神經(jīng)元β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，有效改善認(rèn)知功能[40]。

3.2.2SGLT-2抑制劑 SGLT-2抑制劑是一種經(jīng)腎臟起作用的新型降糖藥，具有降糖、減重，改善胰島β細(xì)胞功能、增加胰島素敏感性[41]、抗氧化[42]、抑制炎癥反應(yīng)的作用，其對血糖波動和認(rèn)知功能障礙的影響受到高度關(guān)注。不同劑量恩格列凈(2.5、10、25 mg)聯(lián)合胰島素治療1型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，不同劑量恩格列凈治療組在治療1周和4周后的血糖波動值均顯著降低，且低血糖風(fēng)險明顯降低[43]。一項通過監(jiān)測39例老年2型糖尿病患者的空腹血糖和HbA1c評估患者認(rèn)知功能的研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合SGLT-2抑制劑治療3個月患者的認(rèn)知功能得到改善[44]。

3.2.3GLP-1受體激動劑 GLP-1受體激動劑屬于腸促胰素類藥物，對胰島β細(xì)胞、α細(xì)胞具有雙向調(diào)節(jié)作用，可降低血糖、減緩胃排空速度，但不引發(fā)低血糖；此外，還可以作用于大腦，降低食欲、增加飽腹感，減少食物攝入量，從而減輕體重。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑還具有保護(hù)神經(jīng)、提高認(rèn)知和記憶能力的作用[45]。對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，賦形劑或利拉魯肽治療4個月后，利拉魯肽治療組小鼠回避電擊的成功率明顯高于SAMP8賦形劑組，提示利拉魯肽可以改善SAMP8小鼠的記憶力；利拉魯肽100 μg/kg治療組小鼠CA1區(qū)錐體神經(jīng)元數(shù)量和密度顯著高于SAMP8賦形劑組，提示利拉魯肽可保護(hù)海馬神經(jīng)元數(shù)量和密度，延緩或部分終止與海馬神經(jīng)元丟失相關(guān)的記憶功能退行性改變，改善記憶力[46]。另有研究發(fā)現(xiàn)，接受利拉魯肽治療的糖尿病及非糖尿病大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)評分、持握實驗、錯步實驗、旋轉(zhuǎn)持續(xù)時間及距離實驗均顯著高于賦形劑組，且利拉魯肽治療組的神經(jīng)系統(tǒng)、運動水平與健康對照大鼠相近[47]。借助Morris水迷宮實驗對大鼠記憶和定位空間位置的能力進(jìn)行測試發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可以增強小鼠學(xué)習(xí)速度，并改善記憶能力[48]。利拉魯肽還可明顯改善阿爾茨海默病患者的大腦活力，通過蛋白激酶B/促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用，顯著減少皮質(zhì)、海馬回斑塊、致密核斑塊數(shù)量，降低活化角質(zhì)細(xì)胞水平，并顯著提高神經(jīng)生成能力[49]。利拉魯肽刺激GLP-1受體，使環(huán)腺苷酸升高，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞存活，抑制細(xì)胞凋亡，激活鈣離子通道，促進(jìn)細(xì)胞的生長、修復(fù)和重建，調(diào)節(jié)應(yīng)激應(yīng)答的轉(zhuǎn)錄，最終起到促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育、改善記憶形成和神經(jīng)保護(hù)的作用。

目前，有關(guān)GLP-1受體激動劑對認(rèn)知障礙影響的臨床研究較少。對受試者進(jìn)行認(rèn)知功能評估、嗅覺測試及氣味誘導(dǎo)功能磁共振成像檢查的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖2型糖尿病患者的認(rèn)知功能減退，嗅覺功能障礙及嗅覺皮質(zhì)功能損害更明顯；對使用二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳者給予GLP-1受體激動劑利拉魯肽治療3個月后發(fā)現(xiàn)，其認(rèn)知評估測試及嗅覺功能測試明顯提高，嗅覺皮層海馬旁激活增強，表明GLP-1受體激動劑可改善肥胖2型糖尿病患者的認(rèn)知和嗅覺異常，GLP-1受體激動劑的神經(jīng)保護(hù)作用可能與減少內(nèi)臟脂肪、維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)及其對神經(jīng)發(fā)生的影響有關(guān)，為認(rèn)知功能的早期診斷和治療提供了新的視角[50]。將體質(zhì)指數(shù)或HbA1c作為協(xié)變量時，利拉魯肽對蒙特利爾認(rèn)知評估量表、回憶記憶、嗅覺測試總分和氣味誘導(dǎo)的功能激活的顯著影響減弱或消失，表明利拉魯肽可能通過血糖控制和減輕體重實現(xiàn)對患者認(rèn)知的改善。

4 小 結(jié)

血糖波動導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙是不同環(huán)節(jié)、不同因素共同作用的結(jié)果，在控制HbA1c的基礎(chǔ)上，避免血糖波動，降低高血糖及血糖變化對人體的危害，目前尚缺乏有關(guān)血糖波動與認(rèn)知功能關(guān)系的前瞻性臨床研究，糖尿病所致認(rèn)知功能障礙的病理機制尚不明確，仍需進(jìn)一步研究的探索。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，磁共振功能成像有望應(yīng)用于糖尿病認(rèn)知功能障礙領(lǐng)域，對于血糖波動引起的認(rèn)知功能障礙的早期診斷以及新型降糖藥物對改善血糖波動和認(rèn)知功能影響的療效監(jiān)測具有重要的臨床意義。