程云,楊武

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院兒科,安徽 六安 237005)

病毒性腦炎是臨床常見的由各種病毒感染導(dǎo)致的腦部軟膜和蛛網(wǎng)膜彌漫性炎癥疾病，好發(fā)于兒童，多數(shù)可以自行緩解，但部分患者會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[1]。腦脊液檢查是臨床用于診斷該疾病的重要方法，具有較高的準(zhǔn)確性，但存在創(chuàng)傷、操作難度大、費(fèi)時(shí)等局限性[2]?，F(xiàn)有研究表明，頭顱CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、胱抑素C等在病毒性腦炎診斷及鑒別診斷中具有良好效能，但各指標(biāo)均有自身的優(yōu)勢和局限性，且單一指標(biāo)較難兼顧靈敏度和特異度[3-4]。目前，腫瘤及心血管疾病常采用多指標(biāo)聯(lián)合診斷的方法，可預(yù)測相關(guān)疾病進(jìn)展情況，但該方法在病毒性腦炎等危重癥領(lǐng)域仍處于應(yīng)用探索階段。早期識別及干預(yù)能減少病毒性腦炎患兒發(fā)生癲癇、腦損傷等，改善患兒的預(yù)后效果。因此，本研究收集安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院收治的102例病毒性腦炎患兒為研究對象，借鑒國外對Logistic回歸模型的延伸，建立聯(lián)合檢測因子模型，并探討該模型對患兒發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的預(yù)測價(jià)值，為臨床對病毒性腦炎患兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生情況進(jìn)行早期判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年9月至2019年9月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院收治的113例病毒性腦炎患兒為研究對象，根據(jù)是否發(fā)生神經(jīng)后遺癥分為神經(jīng)后遺癥組和非神經(jīng)后遺癥組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《諸福堂實(shí)用兒科學(xué)(第8版)》[5]病毒性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≤13周歲；③急起病，發(fā)病至入院病程≤5 d；④入組前未接受其他治療；⑤無自身免疫性疾?。虎逕o先天性心臟??；依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：自身免疫性疾?。换撔阅X膜炎；結(jié)核桿菌、隱球菌感染；合并腫瘤；先天性心臟病等嚴(yán)重疾病。本研究通過倫理委員會批準(zhǔn)，所有患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2方法 從患者病歷記錄、自制隨訪表等收集患者性別、年齡、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、入住ICU時(shí)間、意識障礙、偏癱、合并臟器損傷、驚厥持續(xù)狀態(tài)、低鈉血癥、低鉀血癥及頭顱MRI等情況。頭顱MRI分級主要包括4個(gè)級別，即① 1級：正常；② 2級：單側(cè)幕可見單一斑片狀病灶；③ 3級：雙側(cè)幕可見對稱或不對稱斑片狀病灶；④ 4級：顱內(nèi)病灶≥3處，累及腦葉≥2個(gè)[6]。所有患兒均隨訪6個(gè)月，終點(diǎn)指標(biāo)為患者隨訪至6個(gè)月時(shí)發(fā)生繼發(fā)性癲癇、視聽障礙、智力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、語言障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，服從正態(tài)分布的計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic回歸構(gòu)建病毒性腦炎患兒發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的聯(lián)合檢測因子模型，并繪制該模型的受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC曲線)，計(jì)算曲線下面積，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1患兒隨訪結(jié)束發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥情況 治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月，其中成功隨訪102例，失訪11例，隨訪率為90.27%(102/113)。102例患兒中男57例、女45例，年齡0.5～13歲，平均(7.13±0.82) 歲；發(fā)病至入院病程1～5 d，平均(2.06±0.34) d；發(fā)熱持續(xù)時(shí)間0～16 d，平均(7.87±2.16) d；住院時(shí)間9～82 d，平均(34.13±2.28) d；61例有意識障礙，41例有合并臟器損傷，23例入住重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)；39例發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，其中繼發(fā)性癲癇10例(25.64%)、視聽障礙5例(12.82%)、智力障礙12例(30.77%)、運(yùn)動(dòng)障礙7例(17.95%)、語言障礙5例(12.82%)。

2.2兩組基本資料比較 神經(jīng)后遺癥組意識障礙、合并臟器損傷、驚厥持續(xù)狀態(tài)、入住ICU、應(yīng)激性高血糖比例均高于非神經(jīng)后遺癥組(P<0.05)，兩組頭顱MRI分級和腦電圖分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組性別、年齡、偏癱、低鈉血癥、低鉀血癥、發(fā)熱、呼吸衰竭比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組病毒性腦炎患兒基本資料比較 [例(%)]

2.3多因素Logistic回歸分析及聯(lián)合檢測因子模型的構(gòu)建 以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，自變量賦值見表2；發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥為因變量。經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，驚厥持續(xù)狀態(tài)、頭顱MRI分級及應(yīng)激性高血糖是影響病毒性腦炎患兒發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。將驚厥持續(xù)狀態(tài)、頭顱MRI分級及應(yīng)激性高血糖分別作為協(xié)變量X1、X2、X3，得出聯(lián)合檢測因子模型表達(dá)式為：Logit(P)=-4.617+0.773X1+1.533X2+2.062X3。

表2 多因素分析賦值表

表3 多因素Logistic回歸分析

2.4聯(lián)合檢測因子模型的ROC曲線 聯(lián)合檢測因子模型最佳臨界值為0.552，靈敏度為97.20%，特異度為87.50%，ROC曲線下面積為0.810(0.638～0.983)，見表4、圖1。

MRI：磁共振成像；ROC：受試者工作特征曲線

表4 聯(lián)合檢測因子模型的ROC曲線

2.5個(gè)體預(yù)測 對聯(lián)合檢測因子模型進(jìn)行變形可得到個(gè)體預(yù)測概率方程，即P=1/[1+e-(-4.617+0.773X1+1.533X2+2.062X3)]。隨機(jī)將1例患兒數(shù)據(jù)代入，該例患兒各協(xié)變量分別為X1=1、X2=2、X3=1，得到P=0.783，超過聯(lián)合檢測因子模型的最佳臨界值0.552，表明該患兒在聯(lián)合檢測因子模型準(zhǔn)確度為82.35%的條件下可能發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

3 討 論

病毒性腦炎是臨床常見的腦實(shí)質(zhì)炎性改變感染性疾病之一，好發(fā)于兒童。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，病毒性腦炎患兒得到了更優(yōu)質(zhì)的治療，但該疾病的致殘率仍較高。病毒性腦炎常由單純皰疹病毒、乙型腦炎病毒等感染所致，由于病毒易重組和變異，如何快速、無創(chuàng)、準(zhǔn)確的診斷和評估病毒性腦炎是臨床亟須解決的問題[7-8]。腦脊液是診斷病毒性腦炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但存在有創(chuàng)、操作難度大等局限性。近年來，病毒性腦炎診斷及預(yù)后評估引入了影像學(xué)、血清學(xué)等相關(guān)的新指標(biāo)，均具有較高的預(yù)測價(jià)值，但單一指標(biāo)難以兼顧靈敏度和特異度，而影像學(xué)診斷受臨床醫(yī)師主觀性影響較大。本研究借鑒國外對于腫瘤和心血管疾病多因素聯(lián)合檢測的方法，構(gòu)建Logistic回歸聯(lián)合檢測因子模型，發(fā)揮各指標(biāo)優(yōu)勢，同時(shí)對其貢獻(xiàn)度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)量化，更為客觀地反映疾病變化情況。

本研究結(jié)果顯示，驚厥持續(xù)狀態(tài)、頭顱MRI分級及應(yīng)激性高血糖是影響病毒性腦炎患兒發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，神經(jīng)后遺癥組驚厥持續(xù)狀態(tài)的比例高于非神經(jīng)后遺癥組，說明驚厥持續(xù)狀態(tài)可能影響病毒性腦炎患兒神經(jīng)系統(tǒng)功能，增加神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，驚厥持續(xù)狀態(tài)可導(dǎo)致小鼠海馬區(qū)神經(jīng)元大量死亡，且驚厥持續(xù)時(shí)間越長、發(fā)作頻率越多、腦損傷越嚴(yán)重[9]。病毒性腦炎患兒持續(xù)驚厥狀態(tài)可能導(dǎo)致患兒海馬區(qū)神經(jīng)元受損及腦部血腦病灶破壞，若不及時(shí)糾正驚厥狀態(tài)，則可能導(dǎo)致患兒腦部損傷進(jìn)一步加重，神經(jīng)功能預(yù)后效果較差。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)及早緩解患兒驚厥持續(xù)狀態(tài)，糾正呼吸衰竭，以減少對重要組織的影響，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生[2，10]。本研究結(jié)果顯示，神經(jīng)后遺癥組MRI等級為4級的患兒占48.72%(19/39)，說明存在神經(jīng)后遺癥的患兒顱內(nèi)病灶及累及腦葉較多。MRI可觀察患兒腦組織病變部位及病灶大小，可直觀、清晰地判斷患兒病情，對病毒性腦炎的診斷和評估具有較高價(jià)值[11-14]。為此，臨床醫(yī)師可早期應(yīng)用MRI對患兒腦部病情做出判斷，特別注意MRI分級為3～4級的患兒病情變化，及時(shí)應(yīng)用藥物、針灸、穴位按摩等綜合干預(yù)患兒，提高患兒遠(yuǎn)期預(yù)后效果。本研究中，神經(jīng)后遺癥組應(yīng)激性高血糖比例高于非神經(jīng)后遺癥組，說明患兒血糖升高可能影響神經(jīng)功能預(yù)后效果，可能與患兒過度應(yīng)激反應(yīng)和胰島素抵抗有關(guān)[15-16]。病毒性腦炎患兒血糖升高可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)能量缺乏，且細(xì)胞外滲透壓升高，出現(xiàn)抽搐、意識障礙等并發(fā)癥[17]。因此，本研究建議臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對病毒性腦炎患兒血糖監(jiān)測，及早進(jìn)行對癥治療。

本研究針對Logistic回歸分析得出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，量化各因素的貢獻(xiàn)度，最終得出聯(lián)合檢測因子模型Logit(P)=-4.617+0.773X1+1.533X2+2.062X3。該模型的ROC曲線下面積為0.810(0.638～0.983)，且靈敏度和特異度均高于各協(xié)變量單一檢測結(jié)果，說明構(gòu)建的聯(lián)合檢測因子模型具有較好的預(yù)測效能，可能是Logistic回歸模型將研究中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行貢獻(xiàn)度量化，并校正混雜因素，進(jìn)而使模型的ROC曲線更為圓滑，提高模型的預(yù)測效能。同時(shí)，本研究對模型進(jìn)行等式變換，可以得出具體個(gè)體發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的概率，提示臨床醫(yī)師早期干預(yù)，進(jìn)而減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生。本研究總結(jié)了采用Logistic回歸構(gòu)建聯(lián)合檢測因子模型具有以下優(yōu)勢：①Logistic回歸模型可以校正各變量之間的混雜因素，按貢獻(xiàn)度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)上的量化，提高該模型的預(yù)測效能。②本研究中的變量多為二分類變量，而二分類變量形成ROC曲線多為一條折線，診斷效能較差，采用Logistic進(jìn)行校正，擬合多個(gè)聯(lián)合檢測因子，可提高ROC曲線的光滑度和診斷效能[18]。③模型Logit(P)可通過變形公式得到個(gè)體預(yù)測概率方程，對于具體的病例，可根據(jù)患兒各協(xié)變量情況，帶入個(gè)體預(yù)測概率方程得出概率P，與聯(lián)合檢測因子模型的最佳臨界值進(jìn)行對比，進(jìn)而判斷患兒治療后發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的可能性[19]。這種判斷方法基于量化的歷史臨床數(shù)據(jù)，更符合循證醫(yī)學(xué)思維，可彌補(bǔ)臨床醫(yī)師在診斷和評估病毒性腦炎方法的不足。

本研究存在樣本例數(shù)較少的缺陷，且未研究連續(xù)變量采用該方法的預(yù)測效能。下一步，本研究將繼續(xù)收集病例樣本，爭取多中心研究，納入更多的變量，研究連續(xù)變量采用該方法的預(yù)測效能，進(jìn)一步驗(yàn)證該方法在病毒性腦炎患兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥判斷的價(jià)值。

綜上所述，基于Logistic回歸模型構(gòu)建聯(lián)合檢測因子能較好地預(yù)測病毒性腦炎患兒發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。