冷方達，王雅薇，劉芳，畢曉霞

(1.北京大學醫(yī)學部，北京 100191； 2.清華大學第一附屬醫(yī)院 北京華信醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100016)

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，核心癥狀為運動遲緩、靜止震顫、肌張力增高和姿勢協(xié)調障礙等。PD的發(fā)病率隨年齡增加而升高[1-2]。近年來，PD的非運動癥狀逐漸受到人們的重視，而吞咽功能障礙是PD常見的非運動癥狀之一，可發(fā)生在PD的任何階段，且可呈進行性加重。有薈萃分析顯示，通過客觀評估，約82%的 PD患者存在吞咽功能障礙[3]。吞咽功能障礙的發(fā)生與患者性別、年齡、病程及癡呆等因素相關[4]。吞咽功能障礙會影響患者的日常生活，導致殘疾并降低患者的生活質量[5]，同時也是造成患者營養(yǎng)不良、影響患者身體健康的因素之一[6]。吞咽功能障礙最嚴重的危害為發(fā)生誤吸及吸入性肺炎，其中吸入性肺炎是晚期PD患者的首要死亡原因之一[7]?？筆D藥物(左旋多巴等)對PD患者吞咽功能障礙的改善欠佳[8]。現(xiàn)就PD患者吞咽功能障礙的發(fā)病機制及康復治療進展予以綜述。

1 PD患者吞咽功能障礙的發(fā)病機制

吞咽涉及自主和反射運動，通常將吞咽過程分為3個時相，即口腔期、咽期和食管期。在口腔期，面肌、咀嚼肌和舌肌互相配合以完成食物的咀嚼并形成食團向咽部推進，從而觸發(fā)吞咽反射進入咽期，咽期需要舌骨上抬、會厭關閉、環(huán)咽肌舒張等協(xié)同動作，保護氣道并將食團運送至食管，進入食管期，食管期上食管括約肌開放，食管蠕動將食團運送至賁門[9]。這一系列運動主要由延髓控制，需要舌下神經(jīng)核、孤束核、疑核等核團及聯(lián)系纖維形成完整的通路，并接受大腦皮質及皮質下核團的傳入信號，中腦頂蓋核接受皮質傳入信號并與基底節(jié)相互聯(lián)系，可能參與調解吞咽活動[10]。

Braak等[11]將PD分為6個階段，在Ⅰ～Ⅱ期(臨床前期)，α-突觸核蛋白累及腦干的藍斑核、迷走神經(jīng)背核和副神經(jīng)核，在Ⅲ～Ⅳ期(臨床期)則累及黑質和腦皮質。因此，PD患者早期可能就有腦干吞咽中樞受累，從而導致吞咽功能障礙。同時，PD還可能累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，也是導致患者吞咽功能障礙的原因之一。Pitts等[12]通過腦電圖監(jiān)測PD患者與健康老年人對口咽部機械刺激的體感誘發(fā)電位，發(fā)現(xiàn)PD患者對體感誘發(fā)電位P1、N2成分的門控過濾多于健康老年人，說明PD患者對咽部感覺的處理和反應不同于健康人，感覺功能障礙可能是PD患者吞咽功能障礙的原因之一。Mu等[13]通過尸檢證實，PD患者的喉上神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)咽支的感覺纖維中存在α-突觸核蛋白小體，而在健康對照者中未發(fā)現(xiàn)該病理現(xiàn)象；研究還發(fā)現(xiàn)，吞咽功能障礙患者的感覺纖維的病灶密度顯著高于無吞咽困難患者；對相關因素進行分析發(fā)現(xiàn)，病灶與患者病程顯著相關，但與霍亞分級和統(tǒng)一PD評分量表的運動評分無關，表明PD導致吞咽障礙的病理生理過程與其運動癥狀的產(chǎn)生過程不同，從機制上解釋了針對運動癥狀有效的藥物治療，對患者吞咽功能障礙缺乏確切療效的原因。在咽部運動功能方面，有研究在PD患者咽部肌肉的尸檢標本中發(fā)現(xiàn)了大量萎縮的肌纖維、同型肌群化以及快肌纖維向慢肌纖維轉化等現(xiàn)象，間接表明了PD患者中存在運動神經(jīng)纖維的退化和神經(jīng)再支配過程；同時，該研究還發(fā)現(xiàn)，吞咽功能障礙PD患者的肌纖維萎縮較無吞咽功能障礙PD患者更為嚴重[14]，說明外周感覺和運動神經(jīng)的損害可能參與了PD患者的吞咽功能障礙。

PD導致的端腦相關結構和功能損害也是導致吞咽功能障礙的原因之一。功能磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，雙側殼核和蒼白球在健康人的吞咽過程中均被激活，而PD患者的該區(qū)域未被激活[15]。此外，中樞膽堿能系統(tǒng)的損害也與吞咽功能障礙相關，Lee等[16]基于吞咽障礙問卷(swallowing disturbance questionnaire，SDQ)問卷評分，將PD患者分為吞咽功能障礙組和無吞咽功能障礙組，并通過腦電圖記錄短延時傳入抑制，以評價中樞膽堿能系統(tǒng)的功能。結果發(fā)現(xiàn)，吞咽功能障礙組患者的膽堿能系統(tǒng)功能顯著低于無吞咽功能障礙組。Kim等[17]則利用神經(jīng)心理學測試評價PD患者的認知水平，通過統(tǒng)一PD評分量表評價疾病嚴重程度和運動功能，并利用X線透視檢查客觀評價患者的吞咽功能，結果證實了高級皮質活動對吞咽功能的影響。

PD患者一般在病程晚期才出現(xiàn)嚴重的吞咽功能障礙，可能與運動模式的代償和其他功能的逐步受損相關。已有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者存在皮質功能的代償[18]。說明通過康復治療等手段可促進代償機制形成，改變運動模式，從而改善患者吞咽功能。

2 PD患者吞咽功能障礙的評估與診斷

薈萃分析提示，約82%的PD患者存在吞咽功能障礙，而僅有不足50%的患者主觀感受到吞咽困難[3]，吞咽功能障礙可引起誤吸及吸入性肺炎等嚴重后果。PD患者的常用病情評估方法，如霍亞分級等，主要根據(jù)患者的運動癥狀進行評價；而PD非運動癥狀問卷[19]和統(tǒng)一PD評分量表僅涉及吞咽困難的一個方面，存在檢出率低的問題。因此，需要更有效的評估手段對PD患者的吞咽功能進行評估，以為早期干預提供機會。

2.1客觀評價方法 吞咽功能的客觀評價手段主要有電視透視吞咽功能檢查(videofluoroscopic swallow study，VFSS)、纖維內(nèi)鏡吞咽功能檢查(fiberoptic endoscopic evaluation of swallowing，F(xiàn)EES)、高分辨率食管測壓、咽部表面肌電圖及核醫(yī)學顯像等，其中以VFSS和FEES最為常用。VFSS通過透視患者的吞鋇過程，提供食團通過口腔、咽部、會厭及食管的實時影像，如在會厭、上食管括約肌處發(fā)現(xiàn)殘留，或發(fā)現(xiàn)碎片化吞咽等現(xiàn)象，則提示存在吞咽功能障礙，誤吸風險高[20]。滲透-誤吸量表(penetration-aspiration scale，PAS)[21]、吞咽困難程度及預后評分[22]、改良吞鋇透視評價工具[23]等可基于VFSS表現(xiàn)對患者的吞咽功能進行量化評估。FEES則通過纖維喉鏡直接觀察評價患者的吞咽功能，也可使用PAS進行量化評價。通過高分辨率食管測壓檢測多次快速吞咽可評價PD患者的食管功能，具有較好的可重復性[24]。

2.2簡易評價方法 McHorney等[25]提出了吞咽障礙特異性生活質量量表(swallowing quality of life questionnaire，SWAL-QOL)，用于評價各類口咽期吞咽功能障礙患者的生活及護理質量。2007年，Manor等[26]提出使用SDQ問卷評價PD患者的吞咽功能，問卷由15個問題構成，靈敏度為80.5%，特異度為81.3%，可發(fā)現(xiàn)約50%的無主訴吞咽功能障礙患者。Simons等[27]提出了PD慕尼黑吞咽困難測試，共26個問題，涉及對液體和固體食物的吞咽困難、除食物外的吞咽困難、吞咽困難帶來的生活負擔以及吞咽相關健康問題四個方面，通過計算給出評分，將患者分為亞臨床吞咽功能障礙、有臨床表現(xiàn)的口咽期吞咽困難和有誤吸風險的吞咽困難三類，評分的靈敏度均達到80%以上，特異度也達到60%以上，對臨床處理具有良好的指導意義。

2.3PD吞咽功能障礙相關預測指標 對特定患者應及時進行吞咽功能評估，提高吞咽功能障礙的檢出率，爭取及早干預，降低風險。如在PD患者中，構音障礙[28]、咳嗽反射靈敏度降低[29]、咳嗽時最高空氣流速降低[30]等均與吞咽功能障礙存在相關性，具有相關表現(xiàn)的患者可能同時存在吞咽功能障礙。而呼吸功能降低則不利于誤吸異物的清除，導致吸入性肺炎的風險增加[31]，且肺功能降低的PD患者更應提高警惕，防止吞咽功能障礙等導致的誤吸。有研究測試了自動聲學分析在PD患者中的應用，結果表明，自動聲學分析可有效捕捉患者的自發(fā)吞咽[32]，在此基礎上進行分析可能有助于檢出患者的吞咽功能障礙，從而提供一種無創(chuàng)、便捷的篩查方法。

3 PD患者吞咽功能障礙康復治療

PD患者吞咽功能障礙的傳統(tǒng)康復治療可歸納為兩個方面，即代償干預和運動康復治療。代償干預主要指通過改變食物性狀或吞咽姿勢等，在原有吞咽功能下，降低誤吸風險；運動康復治療則指通過吞咽動作訓練或物理手段等改善患者的吞咽動作，降低相關并發(fā)癥發(fā)生風險。另外，經(jīng)顱磁刺激作為一種新興的非侵入性腦刺激物理康復治療手段也日益受到人們的重視。

3.1代償干預 有學者通過VFSS監(jiān)測PD患者吞咽不同黏稠度的液體以了解其對吞咽安全性的影響，結果發(fā)現(xiàn)，更濃稠的液體增加了患者吞咽的安全性[33]。一項針對不同病因所致吞咽困難的試驗探討了增稠劑對患者吞咽功能的影響，通過VFSS和PAS評分評價誤吸風險，結果發(fā)現(xiàn)，增稠劑顯著提高了吞咽的安全性，且不增加吞咽后咽部的液體殘留[34]。Byeon[35]研究了在康復訓練的基礎上增加代償干預(收攏下頜)對PD患者吞咽功能的影響，認為增加姿勢代償可顯著改善患者的吞咽功能。但另一項大規(guī)模臨床研究不支持這一結論，該臨床研究認為，收攏下頜相較增稠液體，患者發(fā)生誤吸的風險更高，且患者對濃稠液體的接受度較低[36]。因此，通過代償干預手段降低PD患者吞咽風險的有效性仍存在爭議。

3.2運動康復治療 運動康復治療建立在神經(jīng)系統(tǒng)運動學習的理論上，訓練介導的腦神經(jīng)可塑性是運動康復治療的根本機制[37]。Argolo等[38]對PD患者吞咽困難運動處方的療效進行了小規(guī)模的研究，通過VFSS和SWAL-QOL評估，結果顯示運動處方對患者吞咽功能及生活質量有改善。而Stegem?ller等[39]通過歌唱訓練對PD患者進行早期干預，并通過吞咽相關肌電圖發(fā)現(xiàn)，患者相關肌肉功能得到了改善，但SWAL-QOL評分無顯著變化。Troche等[40-41]進行了呼吸肌力量訓練的隨機臨床對照試驗，通過VFSS評價吞咽的安全性(PAS評分)，以吞咽中舌骨運動的時間評價患者的吞咽動作，經(jīng)過4周的呼氣肌力量訓練證實，呼吸肌力量訓練可有效提高PD患者吞咽的安全性并保護其吞咽功能，延緩其惡化；3個月后重新檢測最大呼氣壓力(初級指標)和PAS評分(二級指標)發(fā)現(xiàn)，患者最大呼氣壓力較訓練后平均降低2%，但較訓練前升高17%，而PAS評分在3個月后與訓練結束時差異無統(tǒng)計學意義，說明患者吞咽的安全性得以維持。

視頻輔助吞咽治療(video-assisted swallowing therapy，VAST)基于視覺提示機制，通過FEES記錄吞咽過程，將正常吞咽和患者吞咽的視頻呈現(xiàn)給患者，以利于患者進行運動調整及代償。一項隨機臨床對照試驗在傳統(tǒng)治療的基礎上增加了VAST，結果顯示，VAST可顯著減少患者吞咽后食物在咽部的殘留，但基于FEES的其他評估(食團運動速度、誤吸風險等)卻并未改善；SDQ問卷數(shù)據(jù)顯示，干預1個月后患者的吞咽癥狀持續(xù)改善，而SWAL-QOL評估提示VAST可在多方面有效改善患者的生存質量[42]。

3.3物理康復治療 經(jīng)顱磁刺激通過磁場誘導皮質電流，可增強神經(jīng)可塑性。Dias等[43]研究發(fā)現(xiàn)，對左側前額葉背外側部皮質進行15 Hz的重復經(jīng)顱磁刺激提高了PD患者聲音相關的生活質量。臨床證據(jù)表明，吞咽功能與構音功能存在顯著的相關性[28]，因此重復經(jīng)顱磁刺激也有可能改善PD患者的吞咽功能，但這一推論仍有待證實。Baijens等[44]通過隨機試驗對比了表面電刺激與傳統(tǒng)療法對PD患者吞咽功能障礙的療效，并未發(fā)現(xiàn)表面電刺激有進一步的效果。

綜上所述，目前對PD患者吞咽功能障礙療效較為確切的康復治療主要為運動處方治療，物理康復方法的有效性仍有待驗證。與代償干預相比，運動康復治療的優(yōu)勢在于不僅可以降低患者的吞咽風險，而且在治療結束后療效仍能保持。

4 小 結

臨床上僅有部分PD患者存在吞咽功能障礙的主觀感受，臨床工作者需對患者吞咽功能進行早期評估并及時做出診斷，以指導早期干預。目前針對PD所致吞咽功能障礙的藥物治療效果仍不確切，康復治療的手段也很有限，且其有效性仍需進一步論證，新的干預手段也有待進一步探索。理想的康復治療手段應兼顧改善吞咽功能、提高吞咽安全性和保障患者吞咽相關生存質量等核心需求，同時方便實施且應在康復治療結束后具有持久的療效。目前預防PD患者發(fā)生吞咽功能障礙的研究較少，而運動康復作為可能的重要手段，未來有待深入探索。