魏至瑤，代蔭梅

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科，北京 100026)

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)展中國家女性宮頸癌負擔遠高于發(fā)達國家。目前我國宮頸癌居女性生殖道惡性腫瘤首位，其發(fā)病率居女性惡性腫瘤的第四位[1]。宮頸癌仍是嚴重威脅女性健康的惡性疾病之一。2014年我國宮頸癌流行病學研究數(shù)據(jù)表明，我國宮頸癌的發(fā)病率和死亡率仍呈上升趨勢[2]。宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)屬于宮頸癌前病變，包括宮頸不典型增生和宮頸原位癌。2014年，世界衛(wèi)生組織將原CIN更改為鱗狀上皮內(nèi)病變，采用二級分類即低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)和高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)，其中LSIL包括CINⅠ，HSIL包括CINⅡ和CINⅢ[3]。研究表明，30%的CINⅡ和45%的CIN Ⅲ可進展為宮頸癌，且CINⅡ可不經(jīng)過CINⅢ(包括原位癌)而直接進展為浸潤癌[4-5]。

除妊娠、免疫抑制狀態(tài)等情況外，應對CINⅡ、CINⅢ患者進行及時治療。2013年美國陰道鏡及宮頸病理學會制訂的宮頸癌篩查新指南建議HSIL患者行保留生育功能的宮頸錐切術(shù)，包括宮頸環(huán)形電切除術(shù)(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)和冷刀錐切術(shù)(cold knife conization，CKC)，但2年內(nèi)的復發(fā)率為1%～25%[6]。其中，術(shù)后6個月內(nèi)再次發(fā)現(xiàn)宮頸病變認為是病變殘留，術(shù)后6個月以上再次發(fā)現(xiàn)宮頸病變認為是病變復發(fā)[7-8]。故探討宮頸病變殘留或復發(fā)的高危因素、術(shù)后有效的隨訪方法、是否需要再次手術(shù)等對預防和阻止術(shù)后病變殘留或復發(fā)具有重要意義。目前，HSIL患者宮頸錐切術(shù)后病灶殘留和復發(fā)的高危因素仍然存在很多爭議，因此尋找宮頸錐切術(shù)后CIN殘留和復發(fā)的高危因素，對HSIL患者的治療及預后判斷具有重要的臨床意義?，F(xiàn)對國內(nèi)外宮頸錐切術(shù)后HSIL病灶殘留及復發(fā)相關(guān)因素的研究進展予以綜述，以期為臨床宮頸錐切術(shù)后CIN殘留及復發(fā)治療和術(shù)后隨訪提供一定的理論依據(jù)。

1 一般情況

1.1年齡及絕經(jīng)狀態(tài) 年齡是人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)流行的最強決定因素，25～45歲是女性HPV感染的高峰期，可能與性活躍狀態(tài)有關(guān)。我國宮頸癌的發(fā)病率與病死率呈上升和年輕化趨勢[9-10]，而高危型人乳頭瘤病毒(high risk human papillomavirus，HR-HPV)持續(xù)感染是導致宮頸癌發(fā)生的必要因素[11]，宮頸癌的年輕化可能與初次性行為年齡小、性伙伴數(shù)量多以及宮頸癌篩查的普及有關(guān)。女性絕經(jīng)后激素水平的變化致宮頸管萎縮，可引起CIN的發(fā)病和進展，導致術(shù)后殘留和復發(fā)的風險增加；且年齡較大患者常伴發(fā)身體功能衰退，合并各類基礎(chǔ)性疾病。絕經(jīng)患者機體免疫功能及雌激素水平的下降可能引起陰道黏膜萎縮和上皮細胞糖原含量下降，陰道局部pH升高，乳桿菌含量降低，使機體對HPV的清除能力下降，導致宮頸惡變的概率增大[12-13]。目前，對于年齡是否是宮頸錐切術(shù)后殘留及復發(fā)的相關(guān)影響因素，仍有爭議。吳婷婷等[14]對宮頸錐切術(shù)切緣陽性并行二次手術(shù)的166例高級別CIN患者臨床資料的分析顯示，年齡和絕經(jīng)狀態(tài)是CIN患者術(shù)后復發(fā)及殘留的相關(guān)因素。Arbyn等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上CINⅢ患者術(shù)后進展為宮頸癌和陰道癌的風險更高，需要進行終身監(jiān)測。董學彩和張夢捷[16]對60例宮頸錐切術(shù)患者進行觀察分析，其中3例在隨訪期間出現(xiàn)病變殘留，病變殘留率5%；病變復發(fā)6例，復發(fā)率10%，單因素分析結(jié)果顯示，CIN患者術(shù)后病變殘留或復發(fā)與年齡無關(guān)(P<0.05)。鄭鵬濤等[17]的研究也證實了以上觀點。

1.2吸煙 吸煙與HPV的持續(xù)活動具有很強的相關(guān)性，增加了CIN患者進展和復發(fā)的風險。吸煙致癌的可能機制為宮頸上皮細胞基因組直接暴露于香煙中，使得宮頸黏膜中尼古丁和亞硝胺等致癌物的含量很高，從而導致基因突變和異常[18]。吸煙不僅會導致DNA加合物和鏈斷裂，導致HR-HPV感染宮頸細胞病毒載量的增加；還可誘導HPV E6和E7的表達增加，并同時抑制免疫系統(tǒng)對HPV的反應[4]。一項評估日本女性的Meta分析表明，吸煙與宮頸癌風險之間呈很強的正相關(guān)關(guān)系，與非吸煙人群相比，吸煙者的宮頸癌患病相對危險度為2.03(95%CI1.49～2.57)[19]。張乾等[20]對189例HSIL術(shù)后患者的觀察隨訪顯示，41.30%(19/46)的吸煙患者出現(xiàn)CIN復發(fā)(χ2=22.400 9，P<0.000 1)，10.49%(15/143)的不吸煙患者出現(xiàn)CIN復發(fā)，表明吸煙是影響HSIL患者術(shù)后臨床結(jié)局的獨立危險因素(P<0.05)。但另有研究顯示，吸煙(5/34)與非吸煙(8/132)患者術(shù)后復發(fā)情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[21]，說明吸煙并不是影響CIN患者術(shù)后殘留或復發(fā)的高危因素。因此，女性吸煙以及二手煙與宮頸癌及癌前病變的相關(guān)性應受到更多的重視。

1.3孕產(chǎn)次 妊娠期激素水平改變，陰道上皮細胞分泌乳酸增加，陰道pH值下降，導致病原體生長受限，有利于陰道感染的預防。隨著妊娠次數(shù)的增加，鱗柱交界區(qū)向?qū)m內(nèi)轉(zhuǎn)移，同時產(chǎn)次增加可能加重宮頸損傷，導致宮頸上皮細胞對HPV抵抗力減弱，使HPV感染機會增加。目前孕產(chǎn)次對宮頸錐切術(shù)后病變殘留或復發(fā)的影響存在一定的爭議。金美善[22]對266例CIN患者的臨床資料進行分析發(fā)現(xiàn)，CIN復發(fā)106例，平均孕次(4.12±0.32)次，平均產(chǎn)次(2.84±0.86)次；未復發(fā)160例，平均孕次(3.21±0.18)次，平均產(chǎn)次(1.97±0.49)次；復發(fā)與未復發(fā)CIN患者的平均孕次、平均產(chǎn)次比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。石卓鑫[23]的研究表明，陰道分娩≥2次(HR=10.708，95%CI1.543～74.322)是CIN宮頸錐切術(shù)后復發(fā)的相關(guān)因素。陳紹正[24]對253例[平均產(chǎn)次為(1.26±0.61)次]宮頸錐切術(shù)CIN患者的臨床資料進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，13例出現(xiàn)病理升級，其中76.92%(10/13)孕產(chǎn)次≥2次，23.08%(3/13)孕產(chǎn)次<2次，可見CIN宮頸錐切術(shù)后病理升級及復發(fā)與產(chǎn)次無明顯關(guān)系(P>0.05)。

2 病理因素

2.1CIN病變范圍 目前，關(guān)于宮頸HSIL的分布規(guī)律尚存在一定爭議。HSIL病灶具有跳躍性、多中心生長等生物學特性，術(shù)前CIN的分布范圍對宮頸錐切范圍和患者預后均有一定的影響。曾惠娣和邱碧芳[25]對70例行宮頸錐切術(shù)CIN患者術(shù)后隨訪1年，根據(jù)是否復發(fā)分為復發(fā)組(n=14)和未復發(fā)組(n=56)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復發(fā)組5例病變范圍小于一個象限，9例大于一個象限；未復發(fā)組44例病變范圍小于一個象限，12例大于一個象限，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.021 8)，說明病變范圍是影響CIN宮頸錐切術(shù)療效的危險因素。龍馨等[26]對515例患者進行至少2年的術(shù)后追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，累及1～2個病變象限CIN患者的殘留或復發(fā)率明顯低于累及3～4個病變象限者。通過測量病變累及宮頸面積百分率，可能更有助于提高實驗的敏感性和準確性。Güdücü等[27]的研究顯示，隨著CIN病灶面積的增大，術(shù)后病變復發(fā)率也升高。

2.2CIN累及腺體 CIN累及腺體是指異形細胞沿基膜通過宮頸腺口蔓延至子宮頸腺體內(nèi)，取代部分或全部腺上皮。CIN累及腺體患者的細胞增生程度和侵襲能力均可能高于未累及腺體患者，同時異形細胞多隱匿于宮頸管腺體內(nèi)被正常上皮覆蓋，導致病變殘留復發(fā)或進展為更高級別的病變，甚至出現(xiàn)浸潤癌，但并不出現(xiàn)細胞學和陰道鏡下的改變。另外宮頸腺體呈樹枝狀分布，可能也為術(shù)后病變的殘留復發(fā)提供了更大的可能性。了解術(shù)前CIN侵入腺體的深度可以指導錐切范圍及深度。Chen等[28]的研究顯示，在病理切緣陽性患者中，CIN累及腺體患者術(shù)后復發(fā)率與CIN未累及腺體患者比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。張倩雯[29]對215例經(jīng)宮頸錐切術(shù)治療HSIL患者的臨床資料進行回顧性分析得出，與未累及腺體患者相比，接受宮頸錐切術(shù)治療HSIL累及腺體患者的病理降級率更低、病理符合率更高。陳穎穎[30]的Meta分析顯示，CIN累及腺體是宮頸錐切術(shù)后病變殘留或復發(fā)的高危因素之一，但需要更多的多中心、大樣本隨機對照試驗證實。

3 HR-HPV感染情況

3.1術(shù)前HR-HPV載量 HR-HPV檢測對宮頸錐切術(shù)后病灶殘留的預測價值備受關(guān)注，HR-HPV高負荷量增加了病毒整合到宮頸上皮細胞的概率，可能促進了癌前病變的進展及術(shù)后的復發(fā)。臨床上對宮頸錐切術(shù)后病灶殘留或復發(fā)與HR-HPV載量之間的關(guān)系存在一定的爭議。李英和王金桃[31]在控制年齡、液基薄層細胞學等級變量的情況下，發(fā)現(xiàn)HR-HPV載量每增加100個單位，宮頸癌的患病風險增加1.001倍。Alonso等[32]認為，術(shù)前HR-HPV載量是宮頸錐切術(shù)后病灶復發(fā)的高危因素。劉渝等[33]對191例行HR-HPV檢查宮頸癌患者及521例CIN患者的臨床資料進行分析顯示，CIN術(shù)后復發(fā)與HR-HPV持續(xù)陽性密切相關(guān)(OR=18.926，P<0.001)。人體對HPV有一定的清除能力，不同個體之間的HR-HPV易感性及清除能力也存在很大差異，同時不同型別HPV的致病力也存在差異，導致了病毒載量對術(shù)后殘留復發(fā)影響的復雜性。

3.2術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染 常見HR-HPV包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33和HPV51等15個亞型，其中HPV16、HPV18與CIN的關(guān)系最密切。由于機體對HR-HPV有一定的清除能力，故一過性感染并不能增加子宮病變的風險，持續(xù)感染尤其是同一型別持續(xù)感染是誘發(fā)CIN進展為宮頸癌的高危因素，也增加了術(shù)后CIN病變殘留和復發(fā)率。宋琳和史玉爽[34]的研究證明，術(shù)后持續(xù)HPV感染是CIN錐切術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素(OR=2.361，95%CI1.184～4.706,P<0.05)。張晶等[35]對297例行宮頸錐切術(shù)CIN患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，首次復查時69.8%(30/43)的患者術(shù)后HPV陽性，30.2%的(13/43)患者為HPV首次復查轉(zhuǎn)陰后的再次感染。術(shù)后高危型HPV陽性與病變殘留或復發(fā)具有相關(guān)性(r=0.401，P<0.001)，常見型別為HPV16、HPV58。羅招凡等[36]和Byun等[37]的研究均證實，術(shù)后HPV持續(xù)感染與病變殘留及復發(fā)密切相關(guān)。

4 宮頸錐切術(shù)的方式

目前，診斷性切除術(shù)是臨床治療HSIL的最佳方式，包括LEEP和CKC兩種。CKC作為傳統(tǒng)宮頸錐切方法，切除范圍和深度均較大，病灶切除更充分；LEEP具有手術(shù)時間短，出血少的優(yōu)點。鄒秀丹[38]對LEEP組(n=41)和CKC組(n=41)CIN患者病變殘留及復發(fā)情況進行研究發(fā)現(xiàn)，CKC組殘留率為17.07%(7/41)，LEEP組殘留率為2.43%(1/41)，兩者差異有統(tǒng)計學意義(P=0.025 5)；CKC組復發(fā)率為26.82%(11/41)，LEEP組復發(fā)率為4.88%(2/41)，兩者差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006 5)，可見與CKC相比，LEEP的病變組織清除效果更好，復發(fā)率較低。潘莉君[39]對80例患者臨床資料的分析顯示，LEEP組治愈率顯著高于CKC組[95.0%(38/40)比70.0%(28/40)](P<0.05)，殘留率、復發(fā)率均顯著低于CKC組[2.5%(1/40)比12.5%(5/40)，2.5%(1/40)比17.5%(7/40)](P<0.05)。易麗容[40]和聶淑容等[41]的研究均支持這一觀點。但也有學者對此持不同意見，樊磊[42]的研究顯示，與LEEP相比，CKC可大幅度降低CIN病變的復發(fā)率以及宮頸錐切術(shù)后不良反應的發(fā)生率。

5 術(shù)后病理切緣

CIN病灶呈多中心多病灶型發(fā)展，宮頸錐切術(shù)后也可能有病灶殘留，因此術(shù)后切緣的病理檢查尤為重要，可為進一步診療方案的選擇提供有效依據(jù)。術(shù)后病理切緣陽性指術(shù)后距切緣<1 mm的宮頸病變組織邊緣經(jīng)病理學檢查確認可見CIN或CIN[43]。Lili等[44]的研究顯示，術(shù)后切緣陰性的復發(fā)率為0.8%(6/742)(95%CI0.3～1.8)，術(shù)后切緣陽性的復發(fā)率為4.8%(3/62)(95%CI0.6～5.0)，證明術(shù)后病理切緣陽性是CIN復發(fā)的高危因素。這與Ku等[45]和Shaco-Levy等[46]的研究結(jié)果一致。另有學者認為，切緣狀態(tài)對術(shù)后病變殘留復發(fā)沒有影響[47]。但免疫反應、LEEP刀對切緣的損傷以及制備病理切片時的人為因素導致的切片誤差等均會影響對切緣狀態(tài)的判斷。

6 其 他

許多其他因素也對宮頸錐切術(shù)后CIN的殘留及復發(fā)有一定影響。金明楊[48]對273例CIN術(shù)后患者進行6個月的走訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，宮頸糜爛嚴重患者宮頸錐切術(shù)后切緣陽性的發(fā)生率相對較高，術(shù)后復發(fā)率也較高。胡玉林和李文娟[49]認為，初次性生活年齡<18歲是影響CIN術(shù)后臨床結(jié)局的獨立危險因素。此外，人類免疫缺陷病毒感染導致機體CD4+細胞的破壞，使機體發(fā)生細胞免疫功能缺陷，減弱了機體對HPV的抵抗和自我清除能力。因此，宮頸錐切術(shù)后人類免疫缺陷病毒陽性HSIL患者較人類免疫缺陷病毒陰性患者更易復發(fā)[50]。CD4+淋巴細胞數(shù)目與CIN復發(fā)密切相關(guān)，CD4+淋巴細胞200 個/μL以下者的復發(fā)風險更高(相對危險度為2.9)，可能與機體自身免疫狀態(tài)下降有關(guān)[51]。

7 小 結(jié)

目前，對于宮頸錐切術(shù)后CIN殘留及復發(fā)的研究尚無定論。為提高宮頸錐切術(shù)的治療效果、改善患者預后、減輕患者的生理、心理和經(jīng)濟負擔，應該進行多中心大樣本前瞻性的研究，進一步明確宮頸錐切術(shù)后CIN殘留及復發(fā)的高危因素，積極尋找CIN殘留及復發(fā)的預測方法，明確隨訪時間以及隨訪間隔，以便對宮頸錐切術(shù)患者進行有效的個性化隨訪，降低CIN術(shù)后患者的殘留率和復發(fā)率，避免多次手術(shù)，提高患者的生活質(zhì)量。