陳嘉希，李學良

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化科，南京 210029)

近年來，由于各種消化道腫瘤接受內(nèi)鏡下切除術(shù)而不是手術(shù)的患者數(shù)量不斷增加，內(nèi)鏡下治療的適應證逐漸擴大，各種內(nèi)鏡技術(shù)也在不斷改進，從傳統(tǒng)的內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)到內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)。既往文獻報道，EMR對局限于黏膜內(nèi)帶蒂的消化道腫瘤效果較好，但對直徑>2 cm 的病變EMR整體切除率低；與EMR相比，ESD最重要的特征為能夠控制病灶切除的程度和大小，即使是累及黏膜下層的部分潰瘍病灶也能被切除[1-3]。ESD可用于早期胃腸道腫瘤的切除，并可實現(xiàn)病灶的整體切除。同時，其具有創(chuàng)傷小、恢復快、復發(fā)率低等優(yōu)勢，這使得ESD發(fā)展越來越快。隨著更多內(nèi)鏡手術(shù)的開展，并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之增加，因ESD能剝離的范圍廣，可剝離的病灶較深，操作難度大，可能發(fā)生的并發(fā)癥較傳統(tǒng)EMR復雜，故對于ESD并發(fā)癥的處理顯得尤為重要。其中，出血及穿孔被認為是ESD治療中最常見的兩種并發(fā)癥。隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)不斷進步，對并發(fā)癥的處理也有了更多選擇?，F(xiàn)就ESD治療胃腫瘤的并發(fā)癥及處理進展予以綜述。

1 ESD并發(fā)癥的種類

1.1出血 出血并發(fā)癥可分為術(shù)中出血和術(shù)后延遲出血。EMR不常出現(xiàn)即刻出血，但行ESD時很常見。在EMR和ESD期間，很難精確測量出血量，一般將術(shù)中活動性出血且內(nèi)鏡下止血困難，手術(shù)當日或次日血紅蛋白降低20 g/L定義為術(shù)中出血。由于胃上2/3的黏膜下動脈直徑較大，操作時較易損傷該血管，故胃上2/3的明顯即刻出血率高于胃下1/3[4-5]。

據(jù)報道，ESD術(shù)后延遲出血率為0.6%～15.6%[6]。出現(xiàn)這種巨大差異的原因為研究中使用的延遲出血的定義不同。如延遲出血的定義可以為出現(xiàn)臨床出血癥狀(如嘔血和黑便)，血紅蛋白下降至需要輸血的出血，甚至是需要內(nèi)鏡止血治療的出血。延遲性出血通常發(fā)生在ESD術(shù)后24 h內(nèi)，其與病變部位、大小、患者年齡和手術(shù)時間有關(guān)[7-8]。上述研究表明，與胃上1/3的病變相比，胃中、下1/3的病變在ESD術(shù)后更易發(fā)生遲發(fā)性出血，原因尚不清楚，但胃竇蠕動和膽汁反流的堿性作用可能在一定程度上起作用[7]。Kim等[8]推測，胃下1/3病變延遲出血的風險增加，可能因為此類病例中立即出血的情況不太常見，故在處理胃中、下1/3的病變后應關(guān)注延遲性出血的可能。Tsuji等[9]報道，抗血小板藥、抗凝劑、類固醇和非類固醇抗炎藥是術(shù)后出血的危險因素。Koh等[10]報道，口服抗血栓藥物治療是延遲術(shù)后出血的獨立危險因素。而Lim等[11]認為，行ESD前長期服用抗血小板藥物的患者連續(xù)用藥與出血無顯著關(guān)聯(lián)。這些藥物對術(shù)后出血的影響存在爭議，需進一步研究。

1.2穿孔 在ESD并發(fā)癥中，穿孔的發(fā)生率較高。據(jù)報道，胃ESD的穿孔率為1.2%～9.7%[6]；Toyokawa等[12]研究發(fā)現(xiàn)，胃上部病變ESD發(fā)生穿孔的風險更高；Ahn等[13]研究表明，手術(shù)時間越長，ESD穿孔風險越高；而隨著內(nèi)鏡下切除技術(shù)及縫合技術(shù)的發(fā)展，黏膜下腫瘤采用ESD治療發(fā)生的穿孔多為主動穿孔[14]。根據(jù)病變部位、大小，病變在胃上、中1/3時穿孔的發(fā)生率高于胃下1/3，可能因為胃上、中1/3的胃壁較胃下1/3的胃壁薄[15]。胃上、中1/3的并發(fā)癥發(fā)生風險增加的另一個可能原因為胃下1/3的病變可直接通過內(nèi)鏡觀察與操作，而胃上、中1/3需要使用內(nèi)鏡的后彎位置進行操作，增加了難度。

1.3其他 ESD治療胃腫瘤除了出血、穿孔兩大常見并發(fā)癥外，還會發(fā)生吸入性肺炎、術(shù)后消化道狹窄、靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)、空氣栓塞等，內(nèi)鏡醫(yī)師需關(guān)注相關(guān)情況的發(fā)生并及時做出處理。

1.3.1吸入性肺炎 吸入性肺炎指內(nèi)部或外部的物質(zhì)誤吸入呼吸道，導致呼吸道產(chǎn)生肺炎、機械梗阻、細菌感染等。據(jù)報道，0.4%～6.6%接受過ESD的患者會發(fā)生吸入性肺炎[16]。其危險因素為手術(shù)時間較長(>2 h)、年齡較大(>75歲)和男性[17]。吸入性肺炎的診斷主要依據(jù)身體檢查結(jié)果，如發(fā)熱、咳嗽和痰。X線平片或CT也能發(fā)現(xiàn)吸入性肺炎的征象。研究發(fā)現(xiàn)，吸入性肺炎患者的體溫、白細胞計數(shù)和C反應蛋白水平顯著高于ESD術(shù)后未發(fā)生吸入性肺炎的患者[18]。

1.3.2術(shù)后消化道狹窄 ESD術(shù)后消化道狹窄是指標準內(nèi)鏡不能通過ESD術(shù)后形成的瘢痕(即術(shù)后在原病變部位形成瘢痕增生或纖維化使局部形成狹窄,標準型號內(nèi)鏡無法通過)。在所有胃ESD病例中，其發(fā)生率為0.9%～1.9%[19]。大多數(shù)狹窄發(fā)生在ESD術(shù)后幾周，在ESD潰瘍愈合過程中。特別是在胃黏膜下腫瘤治療過程中，大多數(shù)術(shù)后狹窄的發(fā)生集中于幽門、賁門、胃竇前區(qū)，與這些部位的管腔較窄、胃壁薄相關(guān)，通過ESD切除賁門、幽門前葉部位病變超過其周長的75%是狹窄發(fā)生的危險因素[19]。故手術(shù)人員應注意位于賁門和幽門附近的病變術(shù)后發(fā)生狹窄的可能。

1.3.3VTE VTE是指血液在靜脈內(nèi)不正常地凝結(jié)，使血管完全或不完全阻塞，多數(shù)VTE患者沒有臨床癥狀，故診斷率遠低于實際患病率。Kusunoki等[20]報道了與ESD相關(guān)的VTE，ESD術(shù)后無癥狀VTE的發(fā)生率為10.0%(6/60)。在ESD過程中使用靜脈鎮(zhèn)靜,患者需長時間保持同一體位，在ESD結(jié)束后仍需臥床數(shù)小時，故存在VTE的風險。95%以上的VTE來自深靜脈血栓形成，如果深靜脈血栓形成栓子脫落，將循下腔靜脈、右心房、右心室，最后到達肺動脈，引起肺栓塞；如果栓子體積較大，將完全阻塞肺主動脈主干，嚴重者可致死，因此術(shù)后患者需預防VTE的發(fā)生[21]。

1.3.4空氣栓塞 空氣栓塞是一種非常罕見的并發(fā)癥，但一旦發(fā)生就有可能導致死亡。目前，關(guān)于ESD相關(guān)空氣栓塞的報道較少，而關(guān)于食管胃十二指腸鏡檢查相關(guān)的空氣栓塞的報道相對較多且詳細[22]。系統(tǒng)性空氣栓塞可引起心血管、肺或神經(jīng)癥狀[23-24]。然而，由于空氣栓塞剛發(fā)生時出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀與鎮(zhèn)靜麻醉中出現(xiàn)的伴隨癥狀相似，內(nèi)鏡醫(yī)師應充分注意患者的體征，如心律失常、心動過速或心電圖ST-T改變，或出現(xiàn)呼吸困難、呼吸急促等癥狀，呼吸困難或長期精神狀態(tài)改變、瞳孔擴大、瞳孔不全或昏迷。

2 并發(fā)癥的處理

2.1對出血的處理 電凝常用于緊急出血的止血，內(nèi)鏡夾雖可快速止血，但由于其容易干擾后續(xù)的切除程序，臨床上多不采用[25]。電凝通?？梢允褂貌煌脑O備，根據(jù)出血的程度可使用切割設備進行簡單止血，如鉤形刀、雙刀、安全刀或Dual刀等，這些可控制輕微滲液。在操作過程中發(fā)現(xiàn)血管時，還可以使用切割設備進行預凝固以防止出血。其中，熱止血鉗適用于動脈出血。為達到良好的止血效果，關(guān)鍵步驟為用水沖洗確定確切的出血點,故配備噴水系統(tǒng)的內(nèi)鏡可更精確確定出血點。

所有內(nèi)鏡止血方法均可單獨或聯(lián)合應用于內(nèi)鏡切除術(shù)后遲發(fā)性出血的止血。根據(jù)延遲出血時間的不同，可采用不同的治療方法。在延遲出血的早期，人工潰瘍的底部仍然柔軟，肉芽組織較少，因此可以使用內(nèi)鏡夾或止血鉗電灼來控制延遲出血。遲發(fā)性出血后期，人工潰瘍底部與肉芽組織硬化，可采用局部注射腎上腺素或硬化劑，以達到局部壓迫及血管機化的目的。

為防止遲發(fā)性出血，有文獻報道，無論是否有活動性出血，對ESD創(chuàng)面上所有可見血管進行預防性止血處理，對可能發(fā)生滲血部位采用電凝等均可有效減少遲發(fā)性出血的發(fā)生[26]。Niimi等[27]報道，ESD術(shù)后出現(xiàn)人工潰瘍出血，無論潰瘍大小或部位，在8周內(nèi)連續(xù)使用質(zhì)子泵抑制劑治療均可使?jié)內(nèi)?。有文獻報道，在ESD術(shù)后使用質(zhì)子泵抑制劑治療人工潰瘍2周即可痊愈[28]。Uedo等[29]發(fā)現(xiàn)，與H2受體拮抗劑相比，質(zhì)子泵抑制劑治療能更有效地預防ESD引起的潰瘍遲發(fā)性出血。但關(guān)于ESD治療胃黏膜下腫瘤后給藥的類型和持續(xù)時間仍需進一步研究。

2.2對穿孔的處理 為了防止術(shù)中穿孔，可通過使用透明質(zhì)酸溶液在黏膜下層留出足夠的空間以便于操作[30]。適當鎮(zhèn)靜以防止身體移動或嘔吐反射，且在某些情況下全身麻醉更長的時間，可能有效預防術(shù)中穿孔。目前，多使用二氧化碳代替空氣吹氣，以盡量減少胃穿孔引起的氣腹[31]。

此外，可以通過影像學檢查來診斷穿孔，如CT、腹部X線和胃鏡檢查，穿孔發(fā)生均需緊急處理。如果患者出現(xiàn)氣腹，通常以16號針頭行穿刺減壓，隨后盡快靜脈注射抗生素，以降低感染風險。但操作員不一定停止ESD，因為ESD期間的穿孔通常很小且呈線性，可以通過使用內(nèi)鏡進行簡單的閉合操作[32]。當發(fā)生穿孔時，小的創(chuàng)面可通過鈦夾進行修補；若創(chuàng)面較大，可考慮予以尼龍繩荷包縫合術(shù)。荷包縫合術(shù)是采用鈦夾將尼龍繩固定在瘺口周圍，通過收緊尼龍繩達到外科荷包縫合的效果以封閉穿孔，但對技術(shù)要求較高，常因鈦夾固定位置不佳導致縫合失敗[33]。近年來，有更多新型的內(nèi)鏡下縫合技術(shù)應用于臨床，如OTSC(over-the-scope clip)、OverStitch縫合裝置、植入聚乙醇酸膜等。其中，OTSC吻合夾是德國研發(fā)的一種新型耙狀金屬夾，該吻合夾具有11～14 mm的翼展，可咬合消化道管壁全層，使內(nèi)鏡縫合具有外科手術(shù)一樣的縫合能力[34]。Abe等[35]以OTSC治療1例胃ESD術(shù)后延遲穿孔發(fā)現(xiàn)，OTSC吻合夾具有更強的相向作用力、抓取組織多等優(yōu)點，在處理復雜穿孔時有更好的安全性。OverStitch可用于縫合穿孔、縫合隧道口、固定支架等，類似于外科手術(shù)的縫合或腹腔鏡的縫合方式，對于黏膜的全層縫合確切有效。Kantsevoy等[36]進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用OverStitch具有縮短住院時間、減少術(shù)后并發(fā)癥等優(yōu)點，但需要有豐富經(jīng)驗的內(nèi)鏡醫(yī)師操作。此外，植入聚乙醇酸膜亦可作為穿孔治療方法之一，聚乙醇酸膜是一種可生物降解縫合加強材料，Nagami等[37]用聚乙醇酸膜覆蓋術(shù)中穿孔位置，并應用纖維蛋白凝膠粘合，7 d后復查發(fā)現(xiàn)穿孔處充滿再生組織，患者恢復良好，術(shù)后予以嚴格禁食水、胃腸減壓、有效抗菌治療等，可避免外科手術(shù)治療。

在ESD完成后，應仔細觀察患者以評估感染的嚴重程度、氣腹及其他不良事件。如果嚴重的氣腹引起生命體征的變化，腹腔內(nèi)的氣體通常須在確認腸道不位于穿刺部位后通過腹膜穿刺術(shù)釋放，通過超聲波定位，以穿刺針放氣直至術(shù)畢，一般穿刺點選在右下腹麥氏點或下腹部正中旁，確定無明顯氣體排出時拔除[38-39]。

2.3對其他并發(fā)癥的處理 為了防止吸入性肺炎，在ESD過程中適當?shù)匚谇灰郧宄僖海苊膺^度的空氣吸入，防止出現(xiàn)嘔吐，可減少吸入性肺炎的發(fā)生。如果患者在ESD術(shù)后發(fā)生吸入性肺炎，須立即進行CT檢查，適當使用抗生素，并根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素的選擇[18]。

內(nèi)鏡下球囊擴張術(shù)是治療ESD術(shù)后狹窄的有效方法。據(jù)報道，穿孔是與內(nèi)鏡下球囊擴張術(shù)有關(guān)的并發(fā)癥[40]。建議對有高度狹窄風險的患者進行早期干預，以避免在內(nèi)鏡下球囊擴張術(shù)期間穿孔。研究發(fā)現(xiàn)，ESD造成的人工潰瘍致胃壁纖維化、胃壁嚴重狹窄和纖維化可能是穿孔發(fā)生的原因之一[41]。如果嚴重狹窄且內(nèi)鏡下無法處理時，則進行外科治療[41-42]。另有文獻報道，服用類固醇可防止胃黏膜下腫瘤ESD治療后狹窄[5]。

Kusunoki等[20]研究指出，患者在接受ESD術(shù)后D-二聚體水平較前一天升高1.9 μg/mL，被認為是發(fā)展為VTE的特征，其中6例患者在ESD術(shù)后3 d 開始接受華法林治療，于術(shù)后3～6個月接受檢查證實血栓消失且未出現(xiàn)消化道出血癥狀。當患者出現(xiàn)動脈循環(huán)障礙、蜂窩織炎或下肢血栓性靜脈炎、充血性心力衰竭、急性心肌梗死等合并癥，則可能需要機械血栓預防(間歇充氣加壓泵、分級加壓彈力襪和足底靜脈泵等)[19]，但對于該方法的使用仍需進一步研究。

當高度懷疑為空氣栓塞時，尤其在手術(shù)過程中出現(xiàn)心肺不穩(wěn)定性和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應迅速采取措施來減少空氣栓塞對機體的影響。具體操作包括：①應立即停止手術(shù)，并停止一切胃腸道內(nèi)氣體輸注；②給予高流量吸氧，可減少氣泡膨脹；③給予大劑量0.9%NaCl注射液輸注，從而增加靜脈回流。及時進行床旁超聲心動圖檢查，通過可視化心臟內(nèi)的空氣以快速明確診斷，必要時可經(jīng)中心靜脈導管予以空氣抽吸，并進行緊急高壓氧治療，高壓氧合治療可減少空氣泡大小，加速氣體的重吸收，并增加動脈血中的氧含量，從而改善預后。若出現(xiàn)循環(huán)衰竭，應開始心肺復蘇以維持心排血量。同時，心肺復蘇還可以將大氣泡分解成較小的氣泡，并迫使空氣從右心室流出，進入肺動脈以增加氣體交換[20,22]。

3 小 結(jié)

胃ESD使得許多原來需要外科手術(shù)的病例避免了外科手術(shù)的創(chuàng)傷和痛苦，保留了器官的完整性，但也有各種并發(fā)癥，最常見的為出血和穿孔。內(nèi)鏡治療不僅要了解其適應證及并發(fā)癥發(fā)生情況，還要了解如何有效地治療這種并發(fā)癥，才能保證手術(shù)的安全性和提高成功率。目前，新型的縫合技術(shù)在國外得到廣泛應用，但國內(nèi)引進較少，仍需大規(guī)模多中心的前瞻性研究提供臨床應用依據(jù)。