張劍春，楊寧，韓薇

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 a.心血管內(nèi)科，b.心臟超聲室，哈爾濱 150001)

心力衰竭是由多種原因?qū)е滦呐K泵功能受損，影響心臟正常收縮和(或)舒張的復(fù)雜臨床綜合征。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭指南根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)將心力衰竭分為3類：射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)(LVEF<40%)、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(LVEF 40%～49%)和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)(LVEF≥50%)[1]。近年來HFpEF的發(fā)病率持續(xù)上升，約占所有心力衰竭的一半[2]，其死亡率和再住院率與HFrEF相似[3-4]。目前，對(duì)HFrEF治療有效的藥物并未在HFpEF的治療中獲益，因此，大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)針對(duì)HFpEF潛在的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行相關(guān)研究，以期獲得治療HFpEF的有效方法。研究表明，HFpEF可能是一種微血管疾病[5]。在HFpEF的多種合并癥共同作用下，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙(coronary microcirculation dysfunction，CMD)參與HFpEF的發(fā)生、發(fā)展，并顯著影響HFpEF的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，CMD參與導(dǎo)致的舒張功能障礙預(yù)測(cè)HFpEF住院風(fēng)險(xiǎn)增加5倍以上[6]。目前已經(jīng)開展了針對(duì)CMD為靶點(diǎn)治療HFpEF的研究。現(xiàn)就CMD在HFpEF中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 CMD參與HFpEF的發(fā)生、發(fā)展

HFpEF是一個(gè)高度復(fù)雜的系統(tǒng)綜合征，主要見于伴有合并癥的老年人(年齡>60歲)，如合并代謝性疾病(如糖尿病、肥胖)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、高血壓、冠心病、腎臟疾病、貧血、阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)等，但單純的合并癥條件不能解釋HFpEF的病理生理機(jī)制[5,7]。HFpEF患者的癥狀與左心室舒張功能不全的嚴(yán)重程度有關(guān)，而左心室舒張功能不全又是血管改變的結(jié)果[8]。目前研究認(rèn)為，CMD在HFpEF的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

1.1CMD與代謝性疾病 糖尿病是HFpEF的危險(xiǎn)因素之一，與HFrEF相比，HFpEF伴糖尿病的患者中微血管疾病更常見，且與左心室重塑、生活質(zhì)量下降和類似的不良結(jié)局密切相關(guān)。研究認(rèn)為，HFpEF可能是糖尿病患者微血管病變的臨床表現(xiàn)[9]。TOPCAT試驗(yàn)顯示，在糖尿病合并HFpEF的患者中，存在微血管并發(fā)癥組較不存在微血管并發(fā)癥組出現(xiàn)不良心血管結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。肥胖引發(fā)全身炎癥，在這一過程中脂肪組織，特別是內(nèi)臟脂肪被巨噬細(xì)胞浸潤，巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，刺激心肌纖維化和冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能障礙[11]。HFpEF患者中70%～80%為肥胖患者，Tsujimoto和Kajio等[12]研究發(fā)現(xiàn)，腹型肥胖HFpEF患者的全因死亡率明顯高于非腹型肥胖患者。

1.2CMD與COPD COPD常伴有心力衰竭，與HFrEF相比，COPD更常見于HFpEF。COPD可引起左心室舒張功能障礙。缺氧和(或)COPD的治療藥物(如β2受體激動(dòng)劑和茶堿)引起的心動(dòng)過速縮短了心臟舒張充盈期。此外，由COPD慢性炎癥引起的CMD、心肌細(xì)胞僵硬和間質(zhì)纖維化均會(huì)導(dǎo)致左心室舒張功能障礙。來自JASPER登記處的一項(xiàng)研究顯示，COPD與HFpEF住院患者的不良預(yù)后相關(guān)[13]。

1.3CMD與高血壓 在HFpEF患者中50%～70%患有高血壓，與HFrEF相比，高血壓更常見于HFpEF[14]。高血壓導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、功能改變和血管功能障礙，其促炎癥作用引起內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致微血管功能受損，并通過肌聯(lián)蛋白Titin的低磷酸化作用和膠原沉積增加使心肌細(xì)胞變硬，最終導(dǎo)致左心室功能障礙和HFpEF。

1.4CMD與冠心病 冠心病是HFpEF患者常見的合并癥之一，一項(xiàng)薈萃分析總結(jié)了現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，估計(jì)在HFpEF患者中冠心病的患病率為45.6%[15]。急性和慢性缺血可對(duì)心肌造成直接損傷，導(dǎo)致心肌重塑和瘢痕形成，從而導(dǎo)致收縮和舒張功能不全。冠心病同樣能產(chǎn)生促炎癥反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，影響血管功能，與CMD密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病與HFpEF死亡率增加和心室功能惡化有關(guān)，但行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建可能維持心功能和改善預(yù)后[16]。

1.5CMD與腎臟疾病 HFpEF和腎功能不全均有左心室重量增加、右心室功能障礙和腎靜脈充血的特征。HFpEF合并慢性腎臟病是一種高危表型，其預(yù)后較單純HFpEF差[17]。RELAX試驗(yàn)顯示，HFpEF受試者中的腎功能不全組表現(xiàn)出更嚴(yán)重的心功能紊亂、氧化應(yīng)激增加，內(nèi)皮素-1水平明顯高于非腎功能不全組[18]。內(nèi)皮素-1是一種有效的血管收縮劑，通常由一氧化氮(nitric oxide，NO)下調(diào)。慢性腎臟病可以通過全身炎癥引起內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)HFpEF的進(jìn)展。

1.6CMD與貧血 貧血是HFpEF的常見合并癥，也是HFpEF發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與慢性腎臟病密切相關(guān)。HFpEF與合并癥的系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)可以加重貧血，并影響微血管功能。由于紅細(xì)胞可以調(diào)節(jié)微血管張力，貧血也可以直接影響微血管功能。貧血時(shí)低水平的紅細(xì)胞模擬了CMD的情況，活性氧類增加，NO減少，從而導(dǎo)致真正的CMD和心肌細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致HFpEF的進(jìn)展[19]。

1.7CMD與OSA HFpEF患者中OSA的患病率明顯高于普通人群，并影響HFpEF的進(jìn)展。OSA患者血漿亞硝酸鹽濃度較低，內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張功能減弱。OSA激活炎癥途徑，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，影響微血管功能。浸潤的炎癥細(xì)胞激活促纖維化轉(zhuǎn)化生長因子-β，使細(xì)胞外基質(zhì)沉積增加，導(dǎo)致心肌纖維化和左心室舒張功能惡化。有研究顯示，與輕度或無OSA 的患者相比，舒張功能障礙更常見于中重度OSA患者[20]。綜上所述，CMD在合并癥的共同作用下參與HFpEF的發(fā)生、發(fā)展過程。

2 HFpEF發(fā)生CMD的病理機(jī)制

有研究顯示，HFpEF患者的結(jié)構(gòu)、功能和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常改變是HFpEF發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，在HFpEF的左心室重構(gòu)、左心室舒張功能不全中發(fā)揮重要作用[21]。心肌細(xì)胞肥大、微血管稀疏和間質(zhì)纖維化是HFpEF重要的結(jié)構(gòu)改變，而功能改變包括心肌不完全松弛和心肌細(xì)胞硬度增加。異常的心肌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)包括內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)黏附分子；炎癥細(xì)胞分泌大量促纖維化的轉(zhuǎn)化生長因子-β；氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，使硝基酪氨酸含量增加，下調(diào)環(huán)鳥苷酸(cyclic guanylic acid，cGMP)-蛋白激酶G下游效應(yīng)等過程。微血管病變?cè)贖FpEF患者的結(jié)構(gòu)、功能和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，其中，微血管內(nèi)皮功能障礙、微血管稀疏及微血管缺血是HFpEF綜合征中最受關(guān)注的微血管病變。HFpEF常伴有多種合并癥，其合并癥的促炎癥狀態(tài)引起微血管內(nèi)皮炎癥，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮功能障礙、微血管稀疏和心肌纖維化[22]。CMD在HFpEF中發(fā)揮的病理生理作用具體總結(jié)為以下幾個(gè)方面。

2.1微血管炎導(dǎo)致微血管內(nèi)皮功能障礙 HFpEF合并癥可誘發(fā)全身促炎癥狀態(tài)，HFpEF患者的血管細(xì)胞黏附分子表達(dá)上調(diào)，有利于炎癥細(xì)胞的浸潤。研究顯示，HFpEF合并癥的系統(tǒng)性炎癥導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮炎癥，內(nèi)皮功能異常，進(jìn)而降低鄰近心肌細(xì)胞NO的生物利用度、cGMP含量和蛋白激酶G活性[3,21，23]。低蛋白激酶G活性可促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大進(jìn)展，誘導(dǎo)左心室向心性重構(gòu)；通過巨大的細(xì)胞骨架蛋白Titin的低磷酸化作用使心肌細(xì)胞僵硬。冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮炎癥使微血管床對(duì)乙酰膽堿的舒張反應(yīng)減弱，影響左心室舒張功能[21]。內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞(即“內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化”)使左心室纖維化，導(dǎo)致心肌和血管僵硬[2,23]。有研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF心肌重構(gòu)是由內(nèi)皮細(xì)胞活化驅(qū)動(dòng)的結(jié)果[24]。PROMIS-HFpEF試驗(yàn)顯示，在沒有明顯冠狀動(dòng)脈狹窄的情況下，HFpEF中CMD的患病率高達(dá)75%，且CMD與內(nèi)皮功能障礙及心力衰竭嚴(yán)重程度的標(biāo)志物(N端腦鈉肽前體和右心室功能障礙)相關(guān)[25]。向心性左心室重構(gòu)、內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化纖維化、心肌和血管僵硬等改變均會(huì)導(dǎo)致心肌舒張功能障礙，從而引起 HFpEF的發(fā)生、發(fā)展。可見，系統(tǒng)性炎癥影響微血管內(nèi)皮功能并在HFpEF發(fā)展過程中起重要作用。

2.2微血管炎導(dǎo)致微血管稀疏 微血管稀疏常見于HFpEF的合并癥，是HFpEF發(fā)展過程中重要的病理特征。冠狀動(dòng)脈微血管稀疏通過影響心肌最大血流、心肌供氧和能量供給，從而最終影響左心舒張功能和導(dǎo)致全心衰竭[26]。Mohammed等[22]對(duì)124例HFpEF患者與104例非心臟性死亡、無心力衰竭診斷的對(duì)照組分別進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)HFpEF患者的心肌肥厚、微血管稀疏、心肌纖維化程度明顯高于對(duì)照組，而微血管稀疏與心肌纖維化呈負(fù)相關(guān)，兩者均不受心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的影響。微血管稀疏意味著血管破壞和再生之間的不平衡，HFpEF患者微血管稀疏可能的機(jī)制是微血管生成減少：①合并癥引起的全身促炎癥狀態(tài)通過降低NO的生物利用度或減少NO的生成導(dǎo)致血管生長因子的表達(dá)下調(diào)；②基質(zhì)金屬蛋白酶和血管緊張素抑制血管生成；③由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流壓力降低和血流不穩(wěn)定，對(duì)血管生成的機(jī)械刺激減少[27]。微血管稀疏可能會(huì)影響應(yīng)激時(shí)的氧傳遞，限制左心室收縮和舒張儲(chǔ)備功能[28]。有研究提出，單純的微血管稀疏和心肌纖維化(包括限制冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備的血管周圍纖維化)即可導(dǎo)致HFpEF左心室舒張功能障礙和心臟儲(chǔ)備功能損害[29]。

2.3微血管缺血 微血管內(nèi)皮功能障礙與微血管稀疏相關(guān)，兩者均可能限制反應(yīng)性充血時(shí)的冠狀動(dòng)脈血流，導(dǎo)致心血管疾病的慢性缺血。冠狀動(dòng)脈微血管缺血引起的反復(fù)微血管梗死導(dǎo)致彌漫性心肌纖維化、左心室僵硬增加和心室舒張功能障礙。冠狀動(dòng)脈微血管缺血、心肌細(xì)胞損傷和僵硬可能是HFpEF病理生理學(xué)的重要因素[3,11]。Taqueti等[30]對(duì)201例無明顯冠狀動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中，隨訪中位數(shù)4.1年，108例患者的心肌灌注儲(chǔ)備降低(<2.0)，且心肌灌注儲(chǔ)備降低與舒張功能障礙、不良事件(尤其是HFpEF住院)獨(dú)立相關(guān)；CMD與HFpEF的不良事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)?？梢?，冠狀動(dòng)脈微血管缺血在HFpEF中起重要作用。

3 針對(duì)CMD的HFpEF的治療

舒張性心力衰竭專家共識(shí)提出，目前尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)舒張性心力衰竭治療有效的藥物[31]。對(duì)HFrEF治療有效的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑等藥物并不能改善HFpEF患者的預(yù)后[31]。隨著CMD在HFpEF發(fā)病機(jī)制中認(rèn)識(shí)的提高，CMD已被作為重要的治療靶點(diǎn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)及研究。此外，HFpEF合并癥常通過CMD促進(jìn)HFpEF的功能障礙和重塑影響其預(yù)后，應(yīng)積極治療。

3.1抗炎藥物

3.1.1他汀類藥物 合并癥引起的系統(tǒng)性炎癥可引起CMD，針對(duì)炎癥途徑、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子等抗炎藥物在高血壓HFpEF動(dòng)物模型中顯示出良好的效果[32]。有研究認(rèn)為，他汀類藥物具有抗炎、減少氧自由基的產(chǎn)生及提高NO的生物利用度等作用，對(duì)HFpEF可能是有益的[11,33]。但GISSI-HF試驗(yàn)的分析表明，瑞舒伐他汀對(duì)射血分?jǐn)?shù)>40%的心力衰竭患者沒有益處[34]。

3.1.2磷酸二酯酶-5抑制劑 選擇性磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非是一種炎癥靶向藥物，能抑制cGMP的分解、上調(diào)cGMP活性，從而增強(qiáng)NO的舒張作用，促進(jìn)血管平滑肌的松弛，因此被認(rèn)為可以改善HFpEF患者的舒張功能障礙。但一項(xiàng)多中心的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，HFpEF患者在服用西地那非24周時(shí)運(yùn)動(dòng)能力和臨床狀況并沒有顯著改善[35]。因此，2017年更新的心力衰竭治療指南不推薦磷酸二酯酶-5抑制劑用于HFpEF的治療[36]。

3.2硝酸酯類藥物 在HFpEF中，硝酸酯類藥物可以增加外周靜脈容量，降低心室前負(fù)荷和左心室充盈壓，并可提高運(yùn)動(dòng)能力。在分子水平上，硝酸酯類藥物通過激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，增加cGMP合成、激活蛋白激酶G，導(dǎo)致血管舒張。然而，NEAT-HFpEF試驗(yàn)未能證明單硝酸異山梨酯對(duì)活動(dòng)受限的HFpEF患者運(yùn)動(dòng)耐力產(chǎn)生有益影響[37]。盡管硝酸酯類藥物可以改善內(nèi)皮功能，但長期使用長效硝酸酯類藥物治療反而增加氧化應(yīng)激和局部內(nèi)皮素激活，從而加重內(nèi)皮功能障礙[38]。因此，2017年心力衰竭治療指南不推薦常規(guī)使用硝酸酯類藥物，但可用于HFpEF合并冠心病的患者，以緩解癥狀[36]。

3.3雷諾嗪 雷諾嗪目前被用作抗心絞痛藥物，尤其是緩解CMD患者的胸痛癥狀。雷諾嗪主要通過選擇性抑制晚鈉電流，改善左心室舒張功能，被認(rèn)為在HFpEF治療中起重要作用[39]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，長期應(yīng)用雷諾嗪可以減輕HFpEF模型(高鹽飲食大鼠)的舒張功能障礙和不良心肌重構(gòu)[40]。但一項(xiàng)小型單中心雙盲隨機(jī)試驗(yàn)顯示，雷諾嗪可以改善部分血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，但松弛參數(shù)并沒有改善[41]。

3.4其他治療 HFpEF受非心血管病的影響較大，因此應(yīng)盡早篩查患者的心血管和非心血管合并癥，并進(jìn)行相應(yīng)干預(yù)措施以改善患者生活質(zhì)量。ALLHAT試驗(yàn)顯示，高體質(zhì)指數(shù)是HFpEF發(fā)展的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[42]，減輕體重和減少中心性肥胖可以預(yù)防左心室舒張功能不全和最終發(fā)展為HFpEF[24]。有間接證據(jù)表明，控制高血壓對(duì)HFpEF患者的治療至關(guān)重要，通常主要是控制收縮壓[43]。舒張性心力衰竭專家共識(shí)推薦HFpEF高血壓控制目標(biāo)血壓<130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。此外，還應(yīng)積極治療糖尿病和控制血糖，控制心房顫動(dòng)心率和節(jié)律[31]。

4 小 結(jié)

CMD可能是“前HFpEF”綜合征，在HFpEF的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，并與HFpEF的預(yù)后密切相關(guān)。目前尚未發(fā)現(xiàn)HFpEF成熟的治療藥物，靶向CMD可能是治療HFpEF的有效方法，但仍需進(jìn)行更大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)并進(jìn)一步的深入研究。因此，了解HFpEF中與CMD相關(guān)的因素，有助于深入了解HFpEF的發(fā)病機(jī)制，完善CMD在HFpEF中藥物治療設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。對(duì)于HFpEF，目前主要的工作是預(yù)防和早期診斷HFpEF。早期發(fā)現(xiàn)CMD并進(jìn)行有效的干預(yù)治療，預(yù)防其進(jìn)展為HFpEF，在處理社會(huì)公共衛(wèi)生問題中具有重要意義。