李倩倩，王軍，趙越，郭慶紅，王玉平，關(guān)泉林，周永寧

(1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院a.消化科，b.腫瘤外科，蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)甘肅省胃腸病重點實驗室，蘭州 730000)

結(jié)直腸癌是世界第三大常見惡性腫瘤，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，近年來結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率顯著升高，大多數(shù)結(jié)直腸癌來源于黏膜息肉[1]。依據(jù)Morsom組織病理學(xué)分類，結(jié)直腸息肉可以分為腺瘤性息肉和非腺瘤性息肉(包括增生性息肉、炎性息肉、錯構(gòu)瘤及脂肪瘤等)，臨床以腺瘤性息肉最常見。基于“腺瘤-不典型增生-癌”的癌變模式，結(jié)直腸腺瘤被認(rèn)為是結(jié)直腸癌重要的癌前病變[2]。

由于經(jīng)濟水平的提高、人們飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變，結(jié)直腸息肉的發(fā)生率逐年升高，但目前結(jié)直腸息肉的發(fā)生機制尚不完全清楚[3]。結(jié)直腸息肉是臨床較常見的消化系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)主要為腹痛、腹瀉、便血、排便習(xí)慣的改變等，但結(jié)直腸息肉缺乏特異性臨床特征，易誤診或漏診。電子結(jié)腸鏡技術(shù)的誕生和發(fā)展為結(jié)直腸疾病的診斷及治療提供了巨大幫助。由于及時切除結(jié)直腸腺瘤可顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險，因此早期發(fā)現(xiàn)并清除結(jié)直腸息肉可以作為結(jié)直腸癌二級預(yù)防的重要措施。對于結(jié)直腸息肉的臨床特征分析及危險因素的研究，能夠有效去除危險因素，有助于結(jié)直腸癌的一級預(yù)防。對高危人群進(jìn)行電子結(jié)腸鏡檢查，并對結(jié)腸鏡檢查陽性者進(jìn)行早期內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)，有利于降低癌變發(fā)生率，改善預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量[4]?，F(xiàn)對結(jié)直腸息肉發(fā)生的相關(guān)危險因素予以綜述。

1 遺傳因素與結(jié)直腸息肉

有相關(guān)結(jié)直腸疾病家族遺傳史者的結(jié)直腸息肉和結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險均遠(yuǎn)高于無家族遺傳史者[5]。因此，有結(jié)直腸息肉和(或)腫瘤家族史可能是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。研究表明，大約30%的結(jié)直腸癌由遺傳性結(jié)直腸腫瘤所致，即家族性腺瘤樣息肉病和遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌[6]。王艷麗等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，腺瘤是無癥狀結(jié)直腸息肉的主要病理類型，一級親屬結(jié)直腸癌家族史是腺瘤發(fā)生的危險因素?；蛲蛔冊谙倭鲂韵⑷獍┳兊陌l(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用，表現(xiàn)為突變的級聯(lián)累積作用[8]。通常情況下，細(xì)胞分裂時影響染色體分離的結(jié)腸腺瘤性息肉病基因以及影響下游細(xì)胞生長、分化、運動和生存的KRAS癌基因先后發(fā)生突變，兩者長期作用會導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄和凋亡的主要調(diào)控因子p53基因功能的喪失，從而影響多種細(xì)胞功能，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。因此，采用基因檢測技術(shù)，對有結(jié)直腸疾病家族史高危人群進(jìn)行基因篩查，有利于提高遺傳相關(guān)性息肉病的檢出和“腺瘤-不典型增生-癌”的切斷，從分子生物學(xué)方面預(yù)防結(jié)直腸疾病的發(fā)生發(fā)展。然而，針對遺傳性息肉病的治療，分子生物學(xué)手段有待進(jìn)一步探索。

2 性別差異與結(jié)直腸息肉

隨著結(jié)直腸息肉研究的深入，性別因素與結(jié)直腸息肉的相關(guān)性逐漸被確定，但兩者之間的作用機制尚有待進(jìn)一步探索。男性結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生率明顯高于女性，且檢出率也隨著年齡的增長而增加[9-10]。國內(nèi)的一項研究指出，有吸煙和飲酒不良習(xí)慣的50歲以上男性是結(jié)直腸息肉(尤其是腺瘤性息肉)的高危人群[11]。對性別在結(jié)直腸息肉發(fā)生發(fā)展中作用機制的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可能是降低結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的保護(hù)性因素，與年輕(45歲以下)男性相比，同齡結(jié)直腸癌女性患者的總體生存率更高[12]。對于分子病理學(xué)的深入研究表明，與正常組織黏膜相比，結(jié)直腸息肉和腫瘤組織中雌激素受體2基因的表達(dá)水平明顯降低[13]?？梢娔贻p女性受到雌激素的保護(hù)，其結(jié)直腸息肉和腫瘤的發(fā)生相對較少，而絕經(jīng)女性及男性由于缺少雌激素的保護(hù)，其結(jié)直腸黏膜雌激素受體2基因的表達(dá)降低，導(dǎo)致雌激素保護(hù)性機制的缺失，促進(jìn)了結(jié)直腸疾病的發(fā)生發(fā)展，因此對絕經(jīng)期女性進(jìn)行激素補充治療可能減少結(jié)直腸息肉甚至結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。由此可見，性別差異對結(jié)直腸息肉的影響機制可能與性激素水平相關(guān)，但具體作用機制尚不清晰，還需大規(guī)模試驗研究的進(jìn)一步證實，激素對于結(jié)直腸疾病的預(yù)防作用可能成為預(yù)防結(jié)直腸息肉甚至腫瘤的新的研究方向。

3 生活習(xí)慣與結(jié)直腸息肉

生活習(xí)慣與結(jié)直腸息肉的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。不良生活習(xí)慣對消化系統(tǒng)疾病的影響較大，如吸煙、飲酒、高脂飲食、腌制食物等均是影響胃腸道腫瘤發(fā)生的相關(guān)危險因素。吸煙人群的結(jié)直腸息肉發(fā)病率較非吸煙人群高2～3倍[14-15]。郁飛[16]的研究表明，長期吸煙、高體質(zhì)指數(shù)、高紅肉攝入、高腌制食品攝入、少蔬菜攝入、無規(guī)律早餐均是結(jié)直腸息肉發(fā)生的危險因素，結(jié)直腸腺瘤與紅肉攝入量呈正相關(guān)，而與非甾體抗炎藥、膳食葉酸、鈣或纖維的高攝入呈顯著負(fù)相關(guān)[17-18]。此外，胰島素與血糖水平對結(jié)直腸息肉的影響亦是研究熱點，有研究表明，胰島素和血糖水平升高與結(jié)腸癌和結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險增加密切相關(guān)[19]。另有研究提出，碳水化合物(即葡萄糖)的攝入量與結(jié)直腸息肉的發(fā)生風(fēng)險無關(guān)，即葡萄糖水平升高并沒有在早期結(jié)直腸癌發(fā)病過程中發(fā)揮致病作用[20]。改變生活習(xí)慣可能改善結(jié)直腸息肉的發(fā)病風(fēng)險，戒煙限酒、加強鍛煉、少食動物脂肪和加工食物、多食新鮮蔬菜水果可能降低結(jié)直腸息肉的發(fā)病[21]。對于生活習(xí)慣與結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系的探索，有利于避免不良生活習(xí)慣導(dǎo)致的結(jié)直腸疾病的發(fā)生及惡化。

4 代謝相關(guān)因素與結(jié)直腸息肉

隨著人們生活水平的提高，代謝綜合征的發(fā)病率呈升高趨勢。對我國甘肅省金昌市自然人群的隊列研究揭示，代謝綜合征的發(fā)病率隨年齡的增長而顯著升高[22]。流行病學(xué)研究顯示，代謝綜合征與結(jié)直腸息肉的發(fā)病密切相關(guān)，是結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)病的主要危險因素之一[2]。于瑩瑩等[23]的研究顯示，血清尿酸水平、載脂蛋白A1水平可能是結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的獨立危險因素。血脂水平異?？赡芘c結(jié)直腸息肉發(fā)病相關(guān)，特別是低密度脂蛋白膽固醇水平升高與結(jié)直腸息肉的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[24]。三酰甘油、尿酸水平升高以及高密度脂蛋白膽固醇水平降低也可能是結(jié)直腸息肉發(fā)病的危險因素[25]。尿酸、三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇之間的相互作用可能是結(jié)直腸息肉發(fā)生重要機制。針對中老年結(jié)直腸息肉的研究指出，代謝綜合征和糖尿病是結(jié)直腸腺瘤性息肉發(fā)生的高危因素，且糖尿病是中老年結(jié)直腸腺瘤性息肉的獨立危險因素之一[26-27]。隨著經(jīng)濟水平的提高，脂肪肝的發(fā)病隨之增加，一項回顧性橫斷面研究顯示，男性非酒精性脂肪性肝病患者的結(jié)腸息肉患病風(fēng)險增加[28]。由此可見，結(jié)直腸息肉和結(jié)直腸癌與糖尿病和脂肪肝等代謝性疾病相關(guān)，進(jìn)一步對代謝因素的探索有利于對結(jié)直腸疾病危險因素的檢測、阻斷和預(yù)防。

5 腸道炎癥與結(jié)直腸息肉

長期慢性炎癥反應(yīng)刺激腸道黏膜，可引起黏膜的慢性損傷，導(dǎo)致胃腸道黏膜屏障的破壞，也是導(dǎo)致結(jié)直腸息肉發(fā)生發(fā)展的危險因素之一[5]。潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險增加，說明炎癥反應(yīng)在結(jié)直腸疾病發(fā)病過程中具有重要作用。曹振振等[29]的研究指出，C反應(yīng)蛋白水平與結(jié)直腸息肉之間有一定相關(guān)性，與正常對照組相比，結(jié)直腸息肉組C反應(yīng)蛋白水平顯著較高。一項來自伊朗的病例對照研究表明，高促炎飲食可能增加結(jié)直腸癌和結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)病風(fēng)險[30]。與正常組織相比，結(jié)直腸腺瘤性息肉組織和腫瘤組織的鈣結(jié)合蛋白水平明顯升高，而鈣結(jié)合蛋白的高表達(dá)與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，表明高表達(dá)的鈣結(jié)合蛋白在結(jié)直腸癌早期發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，即炎癥反應(yīng)刺激了結(jié)直腸黏膜鈣結(jié)合蛋白的過度表達(dá)，可能導(dǎo)致結(jié)直腸息肉和結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展[31]。炎癥反應(yīng)對結(jié)直腸疾病的影響可能是多種因素共同作用的結(jié)果，飲食、代謝、腸道微生物等都可能通過炎癥機制作用于腸道，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。切斷炎癥刺激可能是阻斷結(jié)直腸疾病發(fā)生發(fā)展的保護(hù)性因素，然而炎癥對結(jié)直腸息肉和結(jié)直腸癌發(fā)病的作用機制還需進(jìn)一步實驗深入研究。

6 腸道微生態(tài)與結(jié)直腸息肉

6.1腸道微生物 腸道微生物是目前胃腸道疾病的研究熱點，有益菌群和致病菌群的平衡與腸道疾病的發(fā)生發(fā)展可能相互影響。賴雪瑩等[32]的研究證明，腸道微生物群的異常和結(jié)直腸癌的發(fā)生存在一定相關(guān)性，但腸道微生物群與結(jié)直腸癌不同早期前體的關(guān)系尚不清楚。越來越多的證據(jù)表明，腸道相關(guān)微生物是結(jié)直腸癌的致病因素之一。Zackular等[33]的實驗研究指出，腸道微生物群在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵作用。結(jié)直腸腺瘤性息肉、絨毛狀息肉等結(jié)直腸癌前病變和結(jié)直腸癌患者的腸道微生態(tài)發(fā)生了顯著的變化，其中雙歧桿菌、乳桿菌的數(shù)量明顯減少，而腸球菌、腸桿菌及酵母菌數(shù)量則顯著增加[34]。Rezasoltani[35]的研究顯示，與正常個體相比，結(jié)直腸癌及腺瘤性息肉患者糞便中牛鏈球菌、脆弱擬桿菌的數(shù)量均增加。腸道微生物可能通過傳統(tǒng)腺瘤的發(fā)展在早期結(jié)直腸癌變階段發(fā)揮作用[36]，但是腸道微生態(tài)異常與結(jié)直腸息肉和結(jié)直腸癌之間的因果關(guān)系尚無法明確，需要大量研究的進(jìn)一步證實。

6.2幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp) Hp與消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系密切。Hp感染是結(jié)直腸息肉和腺瘤發(fā)病的獨立危險因素之一[37]。然而，Hp感染與炎性腸病呈負(fù)相關(guān)，表明Hp對炎性腸病可能具有某種潛在保護(hù)作用，但具體機制尚不明確[38]。炎性腸病患者發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險相對增加，但炎性腸病與結(jié)直腸息肉的相關(guān)性尚不明確[39]，Hp感染影響結(jié)直腸息肉發(fā)病的作用機制還有待進(jìn)一步探究。一般認(rèn)為，腸黏膜屏障破壞、代謝產(chǎn)物致病、異常免疫激活及DNA損傷等均可能是腸道微生態(tài)菌群失調(diào)的發(fā)生機制，可能是促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的重要原因[40]。因此，腸道微生物的致病機制有待系統(tǒng)性的深入研究。

7 膽管疾病與結(jié)直腸息肉

膽管系統(tǒng)是消化系統(tǒng)的重要組成部分，膽管系統(tǒng)與胃腸道關(guān)系密切，膽管疾病與結(jié)直腸疾病具有相似的危險因素，然而對膽管疾病和結(jié)直腸疾病的相關(guān)性研究有限。Das等[41]的實驗研究指出，膽管黏膜上皮與結(jié)直腸黏膜上皮共有一個特異性細(xì)胞表位，可能與兩者發(fā)病危險因素甚至作用機制相似有關(guān)。一項來自中國臺灣的研究表明，有無膽囊息肉人群的結(jié)腸息肉的發(fā)生率存在顯著差異，膽囊息肉與結(jié)直腸腺瘤呈正相關(guān)，男性膽囊息肉和膽囊結(jié)石與結(jié)直腸腺瘤呈正相關(guān)[42]。形態(tài)學(xué)研究證實，結(jié)直腸癌與膽囊息肉顯著相關(guān)，特別是直徑超過5 mm的息肉[43]。一項關(guān)于膽結(jié)石疾病與膽囊切除術(shù)后發(fā)生結(jié)腸腺瘤風(fēng)險的研究顯示，膽囊切除術(shù)與結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生無關(guān)，但膽結(jié)石可增加結(jié)腸腺瘤的發(fā)病風(fēng)險[44]。一項日本的研究也明確指出，膽石癥是影響結(jié)直腸腺瘤發(fā)病的獨立危險因素之一[45]。對膽囊結(jié)石和膽囊息肉與結(jié)直腸息肉相關(guān)性的研究推測共有細(xì)胞表位是分子學(xué)基礎(chǔ)，共同危險因素的誘導(dǎo)和其他未知因素的刺激可促進(jìn)膽道疾病與結(jié)直腸息肉同時或先后出現(xiàn)，但兩者發(fā)生發(fā)展的相互作用尚不清楚，仍有待更深層次的探索。

8 便秘、腹瀉、結(jié)腸黑變病與結(jié)直腸息肉

結(jié)直腸息肉影響結(jié)直腸功能，主要表現(xiàn)為便秘和腹瀉，針對結(jié)直腸息肉的癥狀及臨床表現(xiàn)的研究極其重要。便秘、腹瀉均與結(jié)直腸息肉有一定的相關(guān)性，便秘患者升結(jié)腸息肉的檢出率更高，而腹瀉患者橫結(jié)腸息肉、降結(jié)腸息肉、乙狀結(jié)腸息肉及直腸息肉的檢出率較高[46]。此外，便秘、腹瀉與結(jié)直腸息肉可能相互影響，便秘和腹瀉促進(jìn)了結(jié)直腸息肉的發(fā)生，而結(jié)直腸息肉又加重了便秘和腹瀉癥狀。

潘社棉等[47]的研究指出，結(jié)腸黑變病的發(fā)生與長期便秘以及濫用蒽醌類致瀉藥物存在一定相關(guān)性，長期便秘以及濫用蒽醌類致瀉藥物均為結(jié)腸黑變病的危險因素，但其與結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的關(guān)系有待進(jìn)一步研究的證實。與未患結(jié)腸黑變病者相比，結(jié)腸黑變病患者增生性息肉、低級別腺瘤的發(fā)生率和數(shù)量明顯增加，表明結(jié)腸黑變病可能與結(jié)直腸息肉相關(guān)，但結(jié)腸黑變病與結(jié)直腸癌的關(guān)系尚不確定[48-49]。結(jié)直腸息肉與腹瀉、便秘、結(jié)腸黑變病的相關(guān)性研究對預(yù)防和監(jiān)測結(jié)直腸息肉以及預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展均具有重要意義。

9 小 結(jié)

結(jié)直腸息肉的發(fā)病過程與遺傳、性別、飲食、代謝、炎癥刺激、Hp感染、腸道微生態(tài)失衡等多種因素密切相關(guān)，其發(fā)病機制可能是各種因素刺激腸道上皮細(xì)胞，黏膜屏障損傷引起細(xì)胞異常增生，導(dǎo)致了結(jié)直腸息肉甚至癌變的發(fā)生。隨著流行病學(xué)和生物科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對結(jié)直腸疾病的研究不斷深入，目前對控制結(jié)直腸息肉發(fā)病、預(yù)防結(jié)直腸疾病癌變的研究取得了一定的進(jìn)展，進(jìn)一步明確結(jié)直腸疾病相關(guān)危險因素對于預(yù)防控制疾病發(fā)展、改善患者預(yù)后具有積極的作用。