黃元夕

2020年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Amecican Society of Clinical Oncology,ASCO)年會(huì)于5月末隆重召開，對(duì)于激素受體(hormonal receptor,HR)陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療方案在早期和晚期患者治療的進(jìn)展均有重磅報(bào)道。其中早期HR+乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展主要集中于內(nèi)分泌治療在新輔助治療中的探索，包括氟維司群單藥以及氟維司群聯(lián)合阿那曲唑在新輔助內(nèi)分泌治療療效的研究。晚期HR+乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展集中于靶向治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效研究和精細(xì)化管理，包括磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療、細(xì)胞周期依賴激酶(cyclin D-dependent kinase, CDK)4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的深入探索，涉及對(duì)內(nèi)分泌耐藥、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等人群的療效和安全性分析。本研究分別對(duì)早期及晚期HR+乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要進(jìn)展進(jìn)行報(bào)道和解讀。

一、早期HR+乳腺癌

ALTERNATE研究是一項(xiàng)評(píng)估氟維司群或氟維司群聯(lián)合阿那曲唑治療早期HR+乳腺癌的Ⅲ期臨床研究[1]。新輔助內(nèi)分泌治療已被證實(shí)可以達(dá)到乳腺癌降期和提高保乳率的目的。新輔助內(nèi)分泌治療后病理腫瘤直徑、淋巴結(jié)狀態(tài)、ki67水平和雌激素受體(estrogen receptor,ER)狀態(tài)是影響無復(fù)發(fā)生存(relapse-free survival,RFS)的獨(dú)立預(yù)后因素。在晚期乳腺癌中FALCON研究證實(shí)在HR+晚期乳腺癌患者一線內(nèi)分泌治療中，氟維司群組的無進(jìn)展生存期(progression free survial,PFS)優(yōu)于阿那曲唑組[2]。SWOG0226研究發(fā)現(xiàn)，HR+晚期乳腺癌一線治療中氟維司群聯(lián)合阿那曲唑組較阿那曲唑單藥組生存率更好[3]。本研究旨在證實(shí)氟維司群或者氟維司群聯(lián)合阿那曲唑在Ⅱ/Ⅲ期HR+、HER-2-絕經(jīng)后乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療中是否優(yōu)于阿那曲唑。研究共入組了1299例絕經(jīng)后cT2～cT4, 不論淋巴結(jié)是否陽性，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、HR陽性(Allred評(píng)分6～8)、HER-2陰性乳腺癌患者，共分3組，分別是阿那曲唑組(n=434)、氟維司群組(n=431)、氟維司群聯(lián)合阿那曲唑組(n=434)，新輔助治療時(shí)長24周。通過調(diào)整的術(shù)前內(nèi)分泌治療預(yù)后指數(shù)(modified preoperative endocrine prognostic index, mPEPI)是否為0分決定后續(xù)輔助治療方案。若mPEPI為0分，則無需輔助化療且選擇不同的輔助內(nèi)分泌治療共4.5年，包括阿那曲唑、氟維司群序貫阿那曲唑、阿那曲唑聯(lián)合氟維司群序貫阿那曲唑，若mPEPI不為0分，后續(xù)輔助化療和內(nèi)分泌方案由醫(yī)生選擇。其中mPEPI的定義為pT1/T2, pN0,ki67≤2.7%，不考慮ER因素。新輔助治療主要終點(diǎn)是內(nèi)分泌治療敏感率(endocrine-sensitive disease rate,ESDR)，定義為6個(gè)月新輔助內(nèi)分泌治療后，病理完全緩解(pathologic complete response, pCR)患者或者mPEPI評(píng)分0分的患者比例。輔助治療主要終點(diǎn)是無乳腺癌間期(breast cancer free interval, BCFI)，本次ASCO公布了新輔助治療主要終點(diǎn)——ESDR。

研究發(fā)現(xiàn)，ESDR在阿那曲唑組為18.6%(97.5% CI:14.6%～23.2%)，氟維司群組為22.7%(97.5% CI:18.4%～27.6%，與阿那曲唑組比較，P=0.15)，阿那曲唑聯(lián)合氟維司群組為20.5%(97.5% CI:16.3%～25.2%，與阿那曲唑組比較，P=0.55)。第4周后ki67≤10%且完成新輔助內(nèi)分泌治療和手術(shù)治療患者中的ESDR在阿那曲唑組為28.0%(95% CI:22.9%～33.6%)、氟維司群組為31.7%(95% CI:26.6%～37.2%)、氟維司群聯(lián)合阿那曲唑組為26.3%(95% CI:21.7%～31.4%)。僅有不足2%的患者在新輔助內(nèi)分泌治療的6個(gè)月期間出現(xiàn)進(jìn)展，3組治療方案在第4周ki67降低水平上的療效相當(dāng)，幾乎所有基線時(shí)ki67≤10%的患者，在第4周時(shí)ki67仍≤10%?；€時(shí)ki67>10%的患者，第4周約有2/3患者降至≤10%的水平。常見不良反應(yīng)如關(guān)節(jié)痛、肌痛、潮熱和高血壓方面3組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究得出結(jié)論如下，對(duì)于絕經(jīng)后Ⅱ/Ⅲ期HR陽性、HER-2陰性的乳腺癌患者，氟維司群或者氟維司群聯(lián)合阿那曲唑與單藥阿那曲唑比較，均未顯著提升ESDR，而且3組治療方案對(duì)ki67抑制程度相當(dāng)。另外基于治療前ki67≤10%的患者，新輔助內(nèi)分泌治療的第4周罕見ki67>10%，提示對(duì)于此類患者第4周行病理活檢評(píng)估應(yīng)答的意義不大。該項(xiàng)研究中輔助治療療效終點(diǎn)和關(guān)鍵的基因組學(xué)及生物學(xué)標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)度結(jié)果仍需要繼續(xù)觀察。

二、晚期HR+乳腺癌

1.PI3K抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療新進(jìn)展：BYLieve研究是一項(xiàng)Ⅱ期、開放標(biāo)簽、3隊(duì)列的非對(duì)照研究，旨在探索PI3K抑制劑Alpelisib聯(lián)合內(nèi)分泌治療(氟維司群或者來曲唑)既往接受CDK4/6抑制劑治療的攜帶磷脂酰肌醇-3-激 酶 催 化σ亞 基(phosphatidylinosiol-3 kinase catalytic alpha，PIK3CA)基因突變的HR+、HER-2-的晚期乳腺癌的有效性和安全性[4]。目前CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群或者芳香化酶抑制劑(aromataseinhibitor,AI)由于在PFS和總生存期(overallsurvival, OS)的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)已經(jīng)成為了HR+、HER-2-晚期乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是幾乎所有的患者隨著時(shí)間的推移都會(huì)發(fā)生耐藥。其中PIK3CA突變是乳腺癌最常見的突變基因之一，約發(fā)生于40%的HR+、HER-2-晚期乳腺癌患者中，而且PIK3CA突變是不良預(yù)后因子。Alpelisib是一種選擇性PI3Kα抑制劑，Ⅲ期SOLAR-1研究結(jié)果顯示了Alpelisib聯(lián)合氟維司群用于既往AI治療中或者治療后進(jìn)展的HR+、HER-2-、PIK3CA突變的晚期乳腺癌的有效性[5]。其中PIK3CA突變隊(duì)列中有5.9%的患者為CDK4/6抑制劑經(jīng)治的患者，Alpelisib聯(lián)合氟維司群組較安慰劑組的PFS延長(5.5個(gè)月vs 1.8個(gè)月)。

本研究共入組了127例既往末次治療為CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌、系統(tǒng)化療或者內(nèi)分泌治療的患者，共分為3個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列A為既往末次治療方案為CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI的患者，研究用藥方案為Alpelisib聯(lián)合氟維司群(n=112)，隊(duì)列B為既往末次治療方案為CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群的患者，研究用藥方案為Alpelisib聯(lián)合來曲唑(n=112)，隊(duì)列C為既往末次治療為內(nèi)分泌或化療方案的患者，研究用藥方案為Alpelisib聯(lián)合氟維司群(n=112)。主要研究終點(diǎn)是6個(gè)月無進(jìn)展生存率，次要終點(diǎn)包括PFS等以及安全性數(shù)據(jù)，本次ASCO報(bào)道了BYLieve研究中隊(duì)列A的數(shù)據(jù)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于既往接受CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI治療的患者，Alpelisib聯(lián)合氟維司群在6個(gè)月無進(jìn)展生存率為50.4%(n=61，95% Cl:41.2%～59.6%)，次要研究終點(diǎn)PFS為7.3個(gè)月(95% CI:5.6～8.3個(gè)月)?；诮y(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)設(shè)的如果主要研究終點(diǎn)的95%下限>30%則達(dá)到臨床有意義的療效，本研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，且Alpelisib聯(lián)合氟維司群的PFS優(yōu)于真實(shí)世界中的標(biāo)準(zhǔn)治療方案(PFS僅為3.5個(gè)月)，腫瘤直徑較基線縮小的最大百分比是70.1%，較基線增加/無變化的最大百分比是26.4%，該數(shù)據(jù)與SOLAR-1研究中相似。常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、高血糖、惡心、疲勞、食欲下降、皮疹、口腔炎等，其中若預(yù)防性使用抗組胺藥物患者無皮疹率明顯提高，且3/4級(jí)皮疹率明顯下降，Alpelisib聯(lián)合氟維司群治療的中位相對(duì)劑量密度為89.9%。

本研究得出結(jié)論如下，BYLieve是第一個(gè)探索Alpelisib聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于既往CDK4/6抑制劑經(jīng)治的PIK3CA突變的HR+、HER-2-晚期乳腺癌的前瞻性研究，證實(shí)了其臨床意義的療效且不良反應(yīng)可控。對(duì)于CDK4/6抑制劑聯(lián)合用藥進(jìn)展的患者提供了新的治療選擇，未來期待該研究隊(duì)列B和C的數(shù)據(jù)，來更全面回答Alpesilib聯(lián)合AI或者氟維司群的療效。

2. CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群和AI的頭對(duì)頭比較：在PALOMA-1和PALOMA-2研究中CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合來曲唑組較來曲唑單藥組顯著延長PFS[6,7]。在PALOMA-3、MONALEESA-3和MONARCH-2研究中證實(shí)了對(duì)于內(nèi)分泌耐藥或者敏感的患者CDK4/6抑制劑(哌柏西利、Ribociclib或者Abemaciclib)聯(lián)合氟維司群獲得了一致的生存獲益[8～10]。FALCON研究中對(duì)于未接受內(nèi)分泌治療的晚期HR+、HER-2-晚期乳腺癌患者，氟維司群較阿那曲唑可獲得更長的PFS，PARSIFAL研究旨在探索合適的內(nèi)分泌藥物聯(lián)合哌柏西利，作為內(nèi)分泌敏感患者的一線治療方案[2，11]。

PARSIFAL是一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，入組了486例晚期未接受過治療、內(nèi)分泌敏感的絕經(jīng)后或絕經(jīng)前HR+、HER-2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其中內(nèi)分泌敏感的定義是內(nèi)分泌治療結(jié)束后12個(gè)月以上復(fù)發(fā)或未接受過內(nèi)分泌治療(De novo)，研究共分兩組，即氟維司群聯(lián)合哌柏西利組(n=243)和來曲唑聯(lián)合哌柏西利組(n=243)。主要研究終點(diǎn)是研究者評(píng)估的PFS，次要研究終點(diǎn)是預(yù)設(shè)亞組的PFS、OS等以及安全性數(shù)據(jù)。預(yù)設(shè)分層因素為是否內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、De novo或者復(fù)發(fā)。該研究優(yōu)效性設(shè)計(jì)(氟維司群聯(lián)合組優(yōu)于來曲唑聯(lián)合組)HR=0.7，若研究未達(dá)到優(yōu)效性目標(biāo)，則轉(zhuǎn)為非劣性分析，其中非劣性界值定義為HR=1.21。

中位隨訪32個(gè)月結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氟維司群聯(lián)合哌柏西利組、來曲唑聯(lián)合哌柏西利組的PFS分別是27.9個(gè)月和32.8個(gè)月(HR=1.13，95% CI:0.89～1.45)。本研究未達(dá)到優(yōu)效性假設(shè)，由于非劣效性邊界值1.21處于95% CI: 0.89～1.45，故非劣效性假設(shè)的研究結(jié)果具有不確定性。預(yù)設(shè)亞組分析發(fā)現(xiàn)，有/無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、De novo/復(fù)發(fā)患者中兩種治療方案比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。截至數(shù)據(jù)公布共有102例OS事件，氟維司群聯(lián)合哌柏西利組、來曲唑聯(lián)合哌柏西利組的3年OS率分別為79.4%和77.1%(HR =1，95% CI:0.68～1.48，P=0.986)、相對(duì)劑量強(qiáng)度分別為99.2%和98.8%。兩組方案不良反應(yīng)發(fā)生比例相似，主要不良反應(yīng)均為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。因?yàn)榧膊∵M(jìn)展、撤回知情同意、不良事件、死亡等導(dǎo)致停藥分別為73.7%(氟維司群聯(lián)合哌柏西利)和67.1%(來曲唑聯(lián)合哌柏西利)。

本研究得出結(jié)論如下，在內(nèi)分泌敏感的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線治療中，PARSIFAL研究未證明氟維司群+哌柏西利與來曲唑+哌柏西利比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的優(yōu)效PFS，非劣效性假設(shè)研究亦為陰性結(jié)果，未發(fā)生預(yù)料之外的不良反應(yīng)。該研究并未回答氟維司群和來曲唑分別聯(lián)合哌柏西利的優(yōu)效性，因此兩種方案均可作為內(nèi)分泌敏感的HR+、HER-2-晚期乳腺癌一線治療方案選擇，最終的臨床方案需要平衡患者的臨床病理情況及后續(xù)的治療策略決定。

3.CDK4/6聯(lián)合用藥的精細(xì)化探索——對(duì)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的療效分析：Ⅲ期研究MONALEESA-3和MONALEESA-7均證實(shí)，HR+、HER-2-晚期乳腺癌患者接受CDK4/6抑制劑Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案較內(nèi)分泌單藥方案可顯著延長OS[8,12]。其中在MONALEESA-3研究中，Ribociclib聯(lián)合氟維司群組中位OS未達(dá)到，氟維司群單藥組OS為40.0個(gè)月(HR=0.72，95% CI:0.57～0.92，P=0.005)。MONALEESA-7研究中，Ribociclib聯(lián)合非甾體類AI組中位OS未達(dá)到，非甾體類AI單藥組中位OS為40.7個(gè)月(HR =0.70，95% CI:0.50～0.98)。眾所周知，HR+、HER-2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移通常提示預(yù)后較差，其中伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和肝臟轉(zhuǎn)移患者預(yù)后更差。本次ASCO報(bào)道了MONALEESA-3和MONALLESA-7研究的綜合分析，進(jìn)一步探尋CDK4/6抑制劑Ribociclib聯(lián)合氟維司群/非甾體AI對(duì)于有內(nèi)臟或肝轉(zhuǎn)移患者的療效[13]。其中MONALEESA-3研究和MONALEESA-7研究中內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者分別為440例和292例，均以多處轉(zhuǎn)移為主且常見肝臟或者肺轉(zhuǎn)移。

對(duì)于伴有內(nèi)臟亞組的分析中，療效方面報(bào)道了OS和PFS的數(shù)據(jù)。OS數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，MONALEESA-3研究中Ribociclib聯(lián)合氟維司群組和氟維司群單藥組的OS分別為41.9個(gè)月和39.4個(gè)月(HR=0.804， 95% CI: 0.596～1.083)，MONALEESA-7研究中Ribociclib聯(lián)合非甾體類AI組和非甾體類AI單藥組的OS分別為未達(dá)到和39.9個(gè)月(HR=0.698，95% CI: 0.462～1.054)，即在伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組中，Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療依然有OS獲益，其結(jié)果與總?cè)巳阂恢隆FS數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組中Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療有明顯的PFS延長，且療效最常見為部分緩解(partial response, PR)。其中MONALEESA-3研究中聯(lián)合組和單藥組的PR率分別為37.9%和24.5%，MONALEESA-7研究中聯(lián)合組和單藥組的PR率分別為49.3%和33.8%。安全性方面，伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組中Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療發(fā)生3/4級(jí)不良反應(yīng)的比例與總?cè)巳阂恢?。Ribociclib聯(lián)合氟維司群組最常見的3/4級(jí)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少、惡心、腹瀉、乏力等，Ribociclib聯(lián)合非甾體AI組組常見的3/4級(jí)不良反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少、關(guān)節(jié)痛、潮熱、惡心等，不良反應(yīng)的差異與氟維司群和非甾體AI的不良反應(yīng)差別有關(guān)。

對(duì)于伴肝轉(zhuǎn)移亞組分析中，得到了和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組相似的結(jié)果，即Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療較內(nèi)分泌單藥治療同樣可以顯著延長PFS和OS的獲益。其中MONALEESA-7研究中納入了入組前未使用過激素或者酶誘導(dǎo)類抗癲癇藥且中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定的患者共計(jì)6例，其中3例達(dá)PR，2例疾病進(jìn)展(progression disease, PD)，1例不詳，即Ribociclib聯(lián)合氟維司群對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者依然有效。

本研究得出結(jié)論如下，MONALEESA-3和MONALEESA-7研究中伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與伴有肝轉(zhuǎn)移患者接受Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療均有PFS和OS獲益，與總?cè)巳阂恢?，且兩?xiàng)研究均顯示其安全性與總?cè)巳阂恢隆４搜芯拷Y(jié)果的公布，對(duì)于伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移提示預(yù)后差的患者，提供了強(qiáng)有力的治療證據(jù)。

4.CDK4/6聯(lián)合用藥的精細(xì)化探索——對(duì)于一線和二線患者的療效：MONARCH-2研究已經(jīng)證實(shí)，不論絕經(jīng)狀態(tài)的HR+、HER-2-晚期乳腺癌患者, CDK4/6抑制劑Abemaciclib聯(lián)合氟維司群較氟維司群單藥均有PFS和OS的顯著獲益[9]。該研究納入的都是內(nèi)分泌治療耐藥的患者，本次ASCO報(bào)道了該研究中一線和二線治療的亞組分析結(jié)果。該研究一線的定義為患者接受的研究方案為轉(zhuǎn)移性疾病一線治療，二線的定義為患者接受的研究方案作為轉(zhuǎn)移性疾病的二線治療。一線亞組(n=398)和二線亞組(n=256)中內(nèi)分泌繼發(fā)耐藥占多數(shù)，分別為73.2%和77.1%，其中原發(fā)耐藥比例在一線亞組中較二線亞組高(26.8%和22.9%)。

本研究中對(duì)原發(fā)耐藥的定義為輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)復(fù)發(fā)、局部晚期或轉(zhuǎn)移階段一線內(nèi)分泌治療開始后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展。對(duì)繼發(fā)耐藥的定義為既往接受過內(nèi)分泌治療未達(dá)到原發(fā)耐藥標(biāo)準(zhǔn)的患者。其中一線亞組和二線亞組中均發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥較單藥有PFS獲益。其中一線亞組中聯(lián)合用藥PFS延長4.21個(gè)月(15.45個(gè)月 vs 11.24個(gè)月，HR=0.573，95% CI:0.451～0.727)，二線亞組中聯(lián)合用藥PFS延長9.94個(gè)月(17.30個(gè)月 vs 7.36個(gè)月，HR=0.478，95% CI: 0.357～0.639)。從PFS絕對(duì)差值和HR值表現(xiàn)來看，二線患者在聯(lián)合用藥組獲益更大，可能與二線患者預(yù)后差，對(duì)于內(nèi)分泌單藥療效不佳有關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，一線亞組中原發(fā)耐藥(HR=0.40，95% CI: 0.26～0.63)和伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(HR=0.54，95% CI: 0.38～0.70)使用聯(lián)合用藥方案獲益更大，二線亞組中繼發(fā)耐藥(HR=0.43，95% CI:0.31～0.80)和伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(HR=0.39，95% CI:0.21～0.57)使用聯(lián)合用藥方案獲益更大。此外在一線和二線亞組中均發(fā)現(xiàn)了聯(lián)合用藥對(duì)于OS、PFS等均有獲益。

MONARCH-2研究的探索性分析發(fā)現(xiàn)，不論一線還是二線患者均可從CDK4/6抑制劑Abemaciclib聯(lián)合氟維司群中有PFS和OS獲益，與總?cè)巳悍治鼋Y(jié)果一致。另外對(duì)于原發(fā)耐藥以及伴有肝轉(zhuǎn)移的患者依然有獲益。

2020年ASCO會(huì)議對(duì)于HR+、HER-2-乳腺癌的探索回答了目前亟待解決的臨床問題，新輔助內(nèi)分泌聯(lián)合治療未達(dá)到預(yù)期的療效，未來可期待靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌方案如CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群或者AI的新輔助內(nèi)分泌療效探索。另外CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已然成為目前HR+晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，本次ASCO會(huì)議對(duì)于人群的細(xì)分比如是否內(nèi)分泌耐藥、是否內(nèi)臟/肝轉(zhuǎn)移、一線或二線的人群選擇給出了更加明確的選擇，為臨床的精細(xì)化患者管理提供了方向。此外，CDK4/6聯(lián)合用藥耐藥后如何治療也是臨床十分關(guān)注的，PI3K抑制劑聯(lián)合氟維司群體現(xiàn)了很好的臨床療效，未來期待對(duì)耐藥機(jī)制進(jìn)行深入探索，從而發(fā)現(xiàn)更有效的治療方案。