黃鈺晨 綜述；胡美迪 審校

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌 330006）

急性冠脈綜合征 (acute coronary syndrome，ACS)是指在冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊形成基礎(chǔ)上，相繼出現(xiàn)斑塊破裂或糜爛、血小板黏附聚集、局部血栓形成， 導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈部分或完全阻塞而引發(fā)的急性心肌缺血綜合征，主要包括不穩(wěn)定心絞痛、非ST段抬高和ST 段抬高型心肌梗死，屬心血管急危重癥，更是老年人常見的心腦血管疾病。老年ACS 患者常具有冠脈病變復(fù)雜、 癥狀不典型、 臟器儲(chǔ)備差、病情進(jìn)展快、合并癥多等特點(diǎn)，在藥物劑量和使用頻率相仿的情況下治療效果更差,不良事件發(fā)生率也較高[1-5]。故老年ACS 不僅發(fā)病兇險(xiǎn)，治療復(fù)雜,而且預(yù)后差，嚴(yán)重影響老年人生命健康和質(zhì)量。

ACS 治療方法包括抗血小板、抗凝、抗缺血和再灌注，其中，他汀類和抗血小板聚集藥物均是國內(nèi)外指南推薦的治療藥物， 本文就國內(nèi)常用的他汀類藥物—阿托伐他汀鈣片（立普妥）、環(huán)氧合酶抑制劑—阿司匹林、P2Y12 受體抑制劑—氯吡格雷在老年ACS 治療中的應(yīng)用做一綜述。

1 阿托伐他汀鈣片（立普妥）

高血脂是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊形成的重要原因，也是ACS 的一大危險(xiǎn)因素，故對(duì)于ACS 患者,改善血脂水平至關(guān)重要。 老年ACS 患者也較多合并血脂異常。 他汀類藥物在臨床上有著公認(rèn)的調(diào)脂作用，國內(nèi)外研究顯示，早期的阿托伐他汀治療有助于改善患者血脂，降低炎癥水平[6]，有效的減少心血管硬化事件發(fā)生[7]，改善微循環(huán)障礙[8]。 立普妥是人工合成的新型強(qiáng)效他汀類藥物[9]，研究表明,老年ACS 患者應(yīng)用立普妥治療后, 心血管事件明顯減少，血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDLC)、甘油三酯(TG)、CRP 及其他炎癥因子水平下降,HDL-C 升高,且未出現(xiàn)明顯的肝腎功能損害、肌肉酸痛、血糖升高等不良反應(yīng)，說明立普妥降脂療效確切、安全可靠，并且能抑制ACS 中的炎癥反應(yīng)、減少炎癥及PCI 術(shù)中對(duì)血管內(nèi)皮的損傷、改善內(nèi)皮功能[9-11]，此外對(duì)血小板聚集和血栓形成也有一定程度的抑制[10]，這些都使其調(diào)脂作用得到了更大程度的發(fā)揮。 中華老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)2018 年發(fā)布的高齡老年ACS 診療專家共識(shí)中推薦老年患者應(yīng)常規(guī)應(yīng)用中、小劑量的他汀類藥物[4]。 但近年也有研究顯示對(duì)于老年ACS 患者， 高劑量立普妥降脂效果更為可靠，但高劑量可能增加肝功能損傷風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況決定用量，并密切關(guān)注肝功能變化[11]。

2 環(huán)氧合酶抑制劑—阿司匹林

由于ACS 主要與粥樣斑塊破裂、出血，繼發(fā)血栓形成有關(guān)， 故抗血小板聚集一直被認(rèn)為是ACS的基礎(chǔ)治療，抗血小板藥物種類也較多。 阿司匹林屬不可逆的環(huán)氧合酶抑制劑，是最早問世的抗血小板經(jīng)典藥物, 其在ACS 治療中的地位至今沒有新藥可以完全取代。根據(jù)中華老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)2018 年發(fā)布的高齡老年ACS 診療專家共識(shí)，對(duì)于高齡老年ACS 患者和所有ACS 患者一樣，在急診PCI 首選時(shí)代，只要無禁忌證（消化道、顱底和眼底出血史、消化道潰瘍、未控制的嚴(yán)重高血壓和阿司匹林過敏等），阿司匹林聯(lián)合 P2Y12 受體拮抗劑氯吡格雷或替格瑞洛的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）， 是臨床標(biāo)準(zhǔn)治療，PCI 術(shù)前給予負(fù)荷量，成功置入支架后持續(xù)應(yīng)用至少1 年[4]。 長期應(yīng)用阿司匹林帶來的副作用主要是出血，且在高齡患者中更加顯著。 國內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)75 歲以上老年患者抗栓治療的專家共識(shí)中推薦對(duì)于ACS 此類的動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性疾病使用小劑量阿司匹林 （75-100mg/d），繼續(xù)增加劑量則消化道出血風(fēng)險(xiǎn)也增加[13]。一項(xiàng)納入了537 例使用腸溶阿司匹林的高齡患者的對(duì)照試驗(yàn)中顯示， 在監(jiān)測血小板聚集率的指導(dǎo)下，將出血風(fēng)險(xiǎn)高、阿司匹林反應(yīng)性高的患者劑量由100mg/d 調(diào)整至40mg/d 后， 仍可有效抑制血小板聚集并降低出血風(fēng)險(xiǎn)， 這對(duì)于阿司匹林100mg/d 不能耐受患者也許是種新的選擇[14]。 對(duì)于高齡患者阿司匹林劑量的運(yùn)用， 還需要未來更多的大規(guī)模、多中心臨床研究。 但值得肯定的是，老年患者在使用此類藥物時(shí)更需警惕出血風(fēng)險(xiǎn)，綜合評(píng)估患者情況， 運(yùn)用中注重監(jiān)測血小板聚集率將更有益于科學(xué)用藥。

3 P2Y12受體抑制劑—氯吡格雷

氯吡格雷是目前臨床最常用的噻吩吡啶類藥物， 通過不可逆的抑制血小板二磷酸腺苷（ADP）P2Y12 受體達(dá)到抗血小板作用。 多年以來均為指南推薦雙抗藥物之一， 以及不適用阿司匹林時(shí)的替代藥品。 一項(xiàng)評(píng)估聯(lián)用氯吡格雷與阿司匹林對(duì)不穩(wěn)定心絞痛和非ST 段抬高型心梗療效和安全性的CURE 研究中65 歲以上亞組顯示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林能有效降低心肌梗死、心源性死亡、腦卒中等事件的發(fā)生，對(duì)患者有益，但大出血風(fēng)險(xiǎn)有所增加， 不過發(fā)生危及生命的出血或出血性卒中的患者并不多[15]。另一項(xiàng)納入了45852 名患者的安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，ST 段抬高型心?；颊哒?3%，結(jié)果顯示，在大部分患者中氯吡格雷75mg/d加阿司匹林可明顯降低死亡率和主要心血管事件，而對(duì)于70 歲以上的患者，除致命的、需輸血的及腦出血以外，未發(fā)現(xiàn)明顯額外風(fēng)險(xiǎn)[16]。 其余相似的研究大多也得到類似的結(jié)果。

氯吡格雷發(fā)揮作用需要經(jīng)過肝酶的活化，受代謝通路和CYP2C19 基因型的影響表現(xiàn)出顯著的個(gè)體差異[17]，影響其治療效果。 臨床上也發(fā)現(xiàn)有部分ACS 患者在運(yùn)用常規(guī)劑量未能達(dá)到預(yù)期的抑制血小板聚集效果, 這種現(xiàn)象稱為氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CPGR)[18]，這對(duì)于氯吡格雷的應(yīng)用效果是一大限制,故有條件的地區(qū)可行CYP 2C19 基因型檢測及血小板聚集實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)用藥[23,24]。有研究顯示氯吡格雷抵抗與老年ACS 患者PCI 術(shù)后心血管事件再發(fā)生率有關(guān)， 可造成非致死性心梗和支架內(nèi)血栓發(fā)生率升高[18]。 CPGR 的具體機(jī)制尚不明確，對(duì)于這種患者，目前多需要提高氯吡格雷用量或者更換新型抗血小板藥物如替格瑞洛來進(jìn)行治療， 且有研究顯示使用替格瑞洛替代療法較大劑量氯吡格雷具有更好的效果和安全性[19]。近年來不少研究表明相較于氯吡格雷， 替格瑞洛對(duì)于血小板的抑制更加有效[17,20-22]，但一項(xiàng)基于東亞人群的薈萃分析顯示兩者的療效相似， 且替格瑞洛的主要出血事件及高尿酸發(fā)生率要高于氯吡格雷[12,22]。在75 歲以上老年患者抗栓治療專家共識(shí)中指出， 對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的老年ACS 患者，DAPT 中推薦氯吡格雷而非普拉格雷或替格瑞洛,同時(shí)也指出，75 歲以上ACS 患者溶栓治療時(shí)并不推薦負(fù)荷氯吡格雷[13]。

3 結(jié)語

綜上所述， 立普妥、 阿司匹林、 氯吡格雷等ACS 常用藥物療效明確， 同樣可適用于老年ACS患者，但由于高齡的特殊性及更大的危險(xiǎn)性，在早期診斷及治療時(shí)需提高警惕，詳細(xì)詢問病史、用藥史和身體情況， 并根據(jù)合并癥制訂相關(guān)的綜合治療方案[3]。 在運(yùn)用立普妥及抗血小板等藥物時(shí)較非老年患者更應(yīng)注意劑量的選擇以及藥物帶來的不良反應(yīng)。 本文受到所查文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量的限制，更多老年ACS 患者藥物治療的療效結(jié)果仍有待未來更多科學(xué)的研究和薈萃分析證實(shí)。