劉相洋，賈彥軍，張榮華

（武漢市聯(lián)合動(dòng)物醫(yī)院連鎖機(jī)構(gòu) 430050）

貓感染FIPV 具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制， 這也是其他冠狀病毒所共有的特征[2]。 自半世紀(jì)前發(fā)現(xiàn)該病毒以來(lái)，它已經(jīng)成為研究最多的貓傳染病之一[1][3][4]。 2003 年，SARS 等相關(guān)病毒的爆發(fā)，掀起了研究冠狀病毒的熱潮[5]。 KIM 等人率先研究發(fā)現(xiàn)，3C 樣蛋白酶抑制劑（GC376）治療實(shí)驗(yàn)感染FIPV 的患貓效果非常顯著[6]。隨后，Pedersen 等人研究發(fā)現(xiàn)，GC376 治療自然感染FIPV 貓的效果不甚理想： 對(duì)20 只自然感染FIPV 的貓經(jīng)過(guò)12 周的治療，僅6 只患貓康復(fù)且一年內(nèi)未見(jiàn)復(fù)發(fā)。 但是該實(shí)驗(yàn)首次證明了GC376 治療自然感染FIPV 的潛力和價(jià)值[7]。 2016 年，Warren 等研究發(fā)現(xiàn)，GS-5734 對(duì)治療實(shí)驗(yàn)感染埃博拉病毒的恒河猴有效[8]。 Sheaham 等人研究發(fā)現(xiàn)，GS-5734 作為GS-441524 的氨基磷酸酯母核，可明顯抑制多種RNA 病毒的復(fù)制，其中包括中東呼吸綜合征病毒、呼吸道合胞病毒、埃博拉病毒、拉沙熱病毒、胡寧病毒等[9]。 GS-441524 通過(guò)細(xì)胞激酶的作用，活化為核苷一磷酸和具有生物活性的三磷酸代謝物（NTP）[10]。 病毒RNA 在復(fù)制過(guò)程中需要天然核苷三磷酸的參與， 具有生物活性的NTP 可競(jìng)爭(zhēng)性替代病毒RNA 依賴(lài)性RNA 聚合酶底物和RNA 鏈終止子，從而抑制病毒的復(fù)制[9]。

Pedersen 等人通過(guò)幾種感染人和其他動(dòng)物的RNA 病毒研究發(fā)現(xiàn)，GS-441524 可能對(duì)治療FIP 有效。 其研究發(fā)現(xiàn)，GS-441524 濃度高達(dá)100μm 時(shí)， 未發(fā)現(xiàn)對(duì)貓細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用；濃度低至1μm 時(shí)，可有效抑制培養(yǎng)的CRFK 細(xì)胞和自然感染的貓腹膜巨噬細(xì)胞中的FIPV 的復(fù)制。通過(guò)研究確立GS-441524 在貓?bào)w內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)， 并確定能有效維持24h 的血藥濃度的使用劑量。 通過(guò)對(duì)感染FIPV 的10 只患貓研究性治療發(fā)現(xiàn)， 以2～5 mg/kg/24h，皮下或肌肉注射，經(jīng)過(guò)短達(dá)兩周的治療，10 只患貓均迅速康復(fù)，且未見(jiàn)明顯毒副反應(yīng)[12]。目前該藥物仍處于試驗(yàn)階段，研究尚不夠成熟，不建議推廣到臨床治療FIP。

綜上所述，GC376 治療實(shí)驗(yàn)感染FIPV 的患貓效果非常顯著， 但是治療自然感染FIPV 貓的效果不甚理想；GS-5734 作為GS-441524 的氨基磷酸酯母核， 可明顯抑制多種RNA 病毒的復(fù)制，但是治療FIP 效果明顯弱于GS-441524；皮下或肌肉以2～5 mg/kg/24h 的劑量注射GS-441524，F(xiàn)IPV 患貓的治愈效果非常顯著。 展望未來(lái)，相信GS-441524 可以為更多的FIPV 患貓帶來(lái)福音，也堅(jiān)信會(huì)有更多更好的藥物研發(fā)上市，為FIP 的成功治療帶來(lái)曙光。