吳佳，王高峰

（安徽醫(yī)科大學馬克思主義學院，安徽合肥 230032）

2018年5月11日，我國正式發(fā)布了由國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》，首次以疾病目錄的方式納入了121種罕見病[1]，是我國罕見病領(lǐng)域里程碑式的事件。2018年5月17日，國家藥品監(jiān)督管理局與國家衛(wèi)生健康委員會聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于優(yōu)化藥品注冊審評審批有關(guān)事宜的公告》 （2018年第23號）[2]，其中針對孤兒藥的研發(fā)與進口的相關(guān)政策在一定程度上有助于加快孤兒藥的上市。2019年2月28日，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了我國首部《罕見病診療指南（2019年版）》[3]，標志著我國在罕見病規(guī)范化診療方面邁出了堅實的一步。盡管我國正不斷完善罕見病和孤兒藥的相關(guān)政策體系，但由于孤兒藥市場的高度失靈以及政策的相對真空，孤兒藥可及性缺失現(xiàn)象不容樂觀，這不僅僅是醫(yī)藥科學問題、經(jīng)濟學問題、公共衛(wèi)生管理問題，其背后的倫理問題也發(fā)人深省。

一、罕見病及孤兒藥的概念及界定

罕見病，顧名思義就是患病人數(shù)極少、發(fā)病率極低的疾病，也叫孤兒病，目前全球沒有統(tǒng)一的明確界定。已制定罕見病界定標準的國家和地區(qū)大多基于各自的流行病學數(shù)據(jù)，將患病人數(shù)或發(fā)病率低于某一閾值的疾病定義為罕見病，譬如美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（FD&C） 第526（a）（2）（A）條設(shè)定閾值為在美影響人數(shù)20萬人[4]，歐盟孤兒藥法規(guī)（141/2000/EC）設(shè)定閾值為每10 000人影響人數(shù)5人[5]。我國雖然發(fā)布了《第一批罕見病目錄》，但至今尚無明確的罕見病界定標準。

孤兒藥即罕見病用藥，是指用于預防、診斷、治療罕見病且商業(yè)投資價值低的藥品[6]。孤兒藥的界定與罕見病的界定密不可分，目前，關(guān)于孤兒藥的身份界定主要有兩種模式：一是以藥品為中心，以適應癥的患病率或發(fā)病人數(shù)為主要考核依據(jù)；二是以疾病為中心，以目錄制的方式確定罕見病，并以此為依據(jù)來確定孤兒藥的邊界。我國目前采取的主要是第二種模式，這與我國流行病學數(shù)據(jù)不足的現(xiàn)狀有關(guān)。孤兒藥制藥企業(yè)研發(fā)、生產(chǎn)和仿制的積極性不高，醫(yī)療機構(gòu)的備貨率低，同時由于治療費用昂貴，患者難以負擔，因此，可及性缺失問題在世界范圍內(nèi)都是孤兒藥面臨的最大難題。

二、孤兒藥的可及性現(xiàn)狀

2019年2月，罕見病發(fā)展中心（CORD）發(fā)布的《中國罕見病藥物可及性報告（2019）》 顯示：截至2018年12月，在《第一批罕見病目錄》納入的罕見病中，只有74種罕見病在美國、歐盟或日本有以之為適應癥的治療藥物獲批上市；其中尚有21種罕見病面臨著“境外有藥，境內(nèi)無藥”的困境。由于治療藥物在國內(nèi)未注冊相關(guān)罕見病適應癥，22種罕見病存在超適應癥用藥的情況；僅有18種罕見病有以之為適應癥的治療藥物納入國家醫(yī)保目錄[7]。這一系列的數(shù)據(jù)反映了我國孤兒藥可及性短缺的問題，這一問題主要表現(xiàn)在孤兒藥的可獲得性和罕見病患者的可負擔性兩個方面。

1.孤兒藥的可獲得性。孤兒藥的可獲得性缺失體現(xiàn)在三個方面：第一，從孤兒藥的上市與注冊情況來看，由于經(jīng)濟收益的不可預測性，孤兒藥的研發(fā)、生產(chǎn)與仿制的動力均顯著不足。有研究表明，新藥的平均研發(fā)費用高達28.7億美元，約合人民幣177.7億元[8]，且研發(fā)周期長、研發(fā)結(jié)果具有很大的不確定性。相較其他新藥而言，孤兒藥由于研究資料缺乏、受試者難以尋找，研發(fā)的難度與風險更大，一旦失敗，巨額的研發(fā)費用所帶來的經(jīng)濟損失企業(yè)難以承受，即使獲得成功，由于受眾少，市場小，投資回報率亦不高。因此，孤兒藥原研藥研發(fā)動力不足。而廉價孤兒藥則因為價格低廉、市場過小，醫(yī)藥企業(yè)生產(chǎn)和仿制的積極性不高，面臨著停產(chǎn)斷供的危機。至于“老藥新用”的成熟藥，則由于專利保護期的結(jié)束和仿制藥的出現(xiàn)，注冊新適應癥的動力亦不足[9]。我國雖然出臺了一些孤兒藥的相關(guān)政策，如快速審批、特殊審批制度等，以減少企業(yè)的研發(fā)費用和時間成本，但是較為零散，沒有形成完整的激勵性政策體系。因此，孤兒藥市場高度失靈，“看不見的手”無法合理配置資源，市場調(diào)節(jié)難以起效，同時激勵性政策的不完善，政府調(diào)節(jié)亦較疲軟，是孤兒藥可獲得性較差的原因之一。第二，從孤兒藥的地理可獲得性來看，由于公立醫(yī)院的采購限制和以藥占比、醫(yī)?？傤~等為指標的考核制度，受眾少的孤兒藥，尤其是高價孤兒藥難以進入采購清單，因此，醫(yī)療機構(gòu)的備貨率普遍偏低，臨床醫(yī)生的處方權(quán)亦受到極大約束。而對于部分慢性罕見病患者來說，由于所需孤兒藥只有特定醫(yī)院才有供應，為了購藥不得不舟車勞頓，長此以往，用藥依從性越來越差，甚至放棄治療。究其原因，我國醫(yī)院藥事管理一直較為粗放，只有提高醫(yī)院的藥事管理水平，實行精細化、高質(zhì)量的藥事管理，才能改善孤兒藥在醫(yī)藥機構(gòu)難以配備的情況，解決孤兒藥地理獲得性差的問題。第三，從藥學服務的可獲得性來看，由于對罕見病的不熟悉、缺乏孤兒藥的臨床用藥經(jīng)驗，很多醫(yī)藥工作者無法為罕見病患者提供合理選擇并恰當使用孤兒藥的藥學服務，且由于醫(yī)療水平的不均衡而存在較大的地區(qū)差異性。另外，由于部分治療藥物在國內(nèi)未注冊罕見病適應癥，超適應癥用藥成為無奈的選擇，在醫(yī)患雙方共同承擔風險的同時，也對掌握“超適應癥處方特權(quán)”的臨床醫(yī)生提出了更高的專業(yè)要求。以家族性地中海熱（FMF）為例，歐洲風濕病防治聯(lián)合會（EULAR）提出的FMF管理指南和我國的《罕見病診療指南（2019年版）》均建議FMF確診后應盡早應用秋水仙堿[10-11]。但該藥在國內(nèi)并未注冊適應癥FMF，同時由于FMF具有人種的差異性且沒有特異性的實驗室檢測指標[12]，該藥在用量選擇和療效評價上對臨床醫(yī)生的專業(yè)水平要求較高，因此，患者難以獲得安全有效的藥學服務。由此可見，孤兒藥在藥學服務的可獲得性方面較差。

2.罕見病患者的可負擔性。2018年，我國居民人均可支配收入為28,228.05元，其中城鎮(zhèn)居民人均可支配收入為39,250.84元，農(nóng)村居民人均可支配收入僅為14，617.03元[13]。而罕見病患者成人年治療費用動輒上十萬，甚至上百萬，且大多數(shù)患者需終身用藥，其中僅有用于治療11種罕見病的9種孤兒藥納入國家醫(yī)保目錄甲類報銷，用于治療14種罕見病的20種孤兒藥納入國家醫(yī)保目錄乙類報銷，在治療用孤兒藥在國內(nèi)已批準上市但均未被納入醫(yī)保目錄的13種罕見病中，非典型溶血性尿毒癥的成人年治療費用最高為488萬元，中位值亦高達20.59萬元[7]。這意味著即使以中位值計算，成人年治療費用也需要城鎮(zhèn)居民5.25年、農(nóng)村居民14.09年的平均收入才能負擔。因此，大多數(shù)罕見病會使患者陷入災難性支出，患者難以負擔，因病致貧、因病返貧的現(xiàn)象較為突出。

三、孤兒藥可及性缺失問題的倫理解讀

1.經(jīng)濟利益與倫理責任。在古典經(jīng)濟學看來，企業(yè)應當遵循“經(jīng)濟人”假設(shè)，盈利是企業(yè)存在的終極目的，因此，在做戰(zhàn)略選擇和經(jīng)營決策時，應當以追求利潤最大化作為唯一的考量依據(jù)。從這個角度出發(fā)，企業(yè)無意于研發(fā)、生產(chǎn)、仿制孤兒藥和注冊成熟藥品的罕見病新適應癥似乎無可厚非，因為這些決策投資回報率低且具有極大的經(jīng)濟利益的不確定性。然而，企業(yè)作為社會的成員，應當承擔起相應的社會責任?？_爾的四分法金字塔模型指出：企業(yè)社會責任（CSR）應當包括經(jīng)濟責任、法律責任、倫理責任和慈善責任，且具有四個層次的金字塔結(jié)構(gòu)[14]。因此，企業(yè)在追求利潤最大化的同時，也應當考慮其倫理責任。藥品是一類特殊的商品，它不僅具有一般商品的特征，還承載了公眾的生命健康。因此，醫(yī)藥企業(yè)不僅要承擔一般企業(yè)的倫理責任，還應當承擔維護公眾健康福祉、提高公眾生命質(zhì)量的特殊倫理責任。同時，倫理責任與經(jīng)濟利益作為矛盾的雙方，也是辯證統(tǒng)一的。孤兒藥雖然市場小且研發(fā)成本高，但是由于大多價格昂貴，競爭少，且隨著我國罕見病和孤兒藥的法律法規(guī)及政策體系的完善，占領(lǐng)孤兒藥市場高地具有巨大的潛在經(jīng)濟利益。此外，隨著經(jīng)濟和社會的發(fā)展，企業(yè)的倫理責任在提升企業(yè)的影響力和形象塑造方面的作用越來越重要，較強的影響力和優(yōu)良的形象也會間接地帶來經(jīng)濟利益，而在獲得經(jīng)濟利益的同時，也意味著企業(yè)應當承擔更加重要的倫理責任。

2.公正的原則。由于醫(yī)療資源的稀缺，效率與公平之爭一直是分配制度中重要的議題。從功利主義的角度來看，古典功利主義追求最大多數(shù)人的最大幸福，然而生命并不能通過理性算計來實現(xiàn)效益的最大化，因為生命是唯一的，不可逆的。因此，罕見病患者不應當因發(fā)病率低而作為小部分人被犧牲。醫(yī)療保障體系希望達到的目標包括以下三點：一是為所有人提供最好的醫(yī)療資源；二是提供平等的醫(yī)療資源；三是控制一定規(guī)模的費用。然而，這些目標是互相沖突的，在現(xiàn)實條件下，同時做到這三點不可能也不現(xiàn)實。在醫(yī)療資源有限的前提下一味地強調(diào)效益和平等都不合適，應當將保障所有人合理的最低限度醫(yī)療權(quán)利作為醫(yī)療保障制度的基本原則。[15-16]具體到孤兒藥可及性問題，醫(yī)療保障體系表現(xiàn)出效益有余而平等不足。很多人認為常用藥可以服務更多人群，孤兒藥藥價高且受眾少，因此不應當列入基本醫(yī)療保障體系。然而，生命醫(yī)學倫理四原則應當包括尊重自主原則、不傷害原則、有利原則和公正原則，這種思考模式顯然違反了其中的公正原則。所謂基本并不是指從人數(shù)上考慮的基本，而應當是基本的醫(yī)療權(quán)利，醫(yī)療保障體系應當具有普適性和平等性。

3.藥事法與生命健康權(quán)。海因茨偷藥是美國當代教育心理學家和道德教育學家勞倫斯·科爾伯格提出的著名兩難問題[17]。他在設(shè)想了一種妻子病重生命垂危但是運用一切合法手段無法購藥的特殊情境后提問：海因茨是否應該偷藥？為什么？是否能夠不擇一切手段來搭救一個人的生命？為什么？在孤兒藥可及性問題中，也有兩種與之類似的情境：一種是面臨“境外有藥，境內(nèi)無藥”的情形，是否可以通過海外代購來解決。這種情境有些類似電影《我不是藥神》中的情節(jié)。盡管在2019年新修訂的《藥品管理法》中刪除了按假藥論處的條款“依照本法必須批準而未經(jīng)批準生產(chǎn)、進口……”，并在第一百四十二條規(guī)定“未經(jīng)批準進口少量境外已合法上市的藥品，情節(jié)較輕的，可以依法減輕或者免予處罰”，但是這種行為依然是《藥品管理法》第九十八條明文禁止的[18]。另外，由于孤兒藥品種有一部分是血液制品、生物制品、注射劑型，對貯存運輸和用藥條件均有特殊要求，海外代購具有較大的渠道風險。然而，面對“境外有藥”的誘惑和“境內(nèi)無藥”的現(xiàn)實，面對生命與法律的沖突，患者是否可以選擇海外代購這種方式，“藥神”又是否應該存在？另一種是超適應癥用藥是否可行。部分“老藥新用”的成熟藥并沒有注冊罕見病適應癥，這意味著這些藥品原則上不能應用于罕見病。我國在法律層面沒有明確規(guī)定超適應癥用藥的可行性，但2019年新修訂的《藥品管理法》第七十二條規(guī)定“醫(yī)療機構(gòu)應當堅持安全有效、經(jīng)濟合理的用藥原則，遵循藥品臨床應用指導原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥……”[18]，該條款并沒有規(guī)定符合診療指南的超適應癥用藥的情形，但表明我國法律在一定程度上并不支持超適應癥用藥。盡管醫(yī)療機構(gòu)在超適應癥用藥時采取了諸如簽訂知情同意書、報醫(yī)學倫理委員會審批等措施，但如若發(fā)生醫(yī)療糾紛并訴諸法律，醫(yī)療機構(gòu)與臨床醫(yī)師將處于非常不利的境地。因此，在無藥可用的情形下，超適應癥用藥成為了唯一卻又兩難的抉擇。

4.倫理關(guān)懷。關(guān)懷倫理學重視自我與他者的關(guān)系，強調(diào)自我對他者來自情感動機的關(guān)懷，而這種情感動機諾丁斯認為是共情或同情，斯諾特認為是移情。關(guān)懷倫理把關(guān)心他人作為價值訴求，認為關(guān)懷是最高的道德標準。中國儒家倫理思想中的“仁”也包含了這種思想，孟子有云“惻隱之心，人皆有之”、“老吾老以及人之老，幼吾幼以及人之幼”分別是從同情和移情的角度展現(xiàn)了何為關(guān)懷以及如何關(guān)懷。墨家的倫理思想與關(guān)懷倫理亦有異曲同工之處，墨子所說的“愛人，待周愛人而后為愛人”主張的是“兼愛”的關(guān)懷，他將“愛人”、“利人”作為衡量道德的尺度。關(guān)懷他人和被關(guān)懷都是人的基本需求，關(guān)懷的對象應當包括自我、周圍的人以及陌生人，尤其是子女、老人、弱勢群體等。罕見病患者因生理原因處于社會中不利的地位，屬于弱勢群體，是尤其需要倫理關(guān)懷的對象。這種倫理關(guān)懷包括物質(zhì)和精神兩個方面：從物質(zhì)上來說，罕見病患者沉重的醫(yī)療負擔導致的因病致貧、因病返貧的現(xiàn)象時有發(fā)生，最基本的物質(zhì)需求難以保障，為其提供物質(zhì)上的幫助是倫理關(guān)懷重要的組成部分；從精神上來說，罕見病多由基因?qū)е拢乙虿≈職埱闆r較多，因此容易受到歧視，污名化現(xiàn)象嚴重，尊重其生命和尊嚴也是倫理關(guān)懷重要的組成部分。

四、孤兒藥可及性缺失問題的破解路徑

1.政府調(diào)節(jié)。首先，應當建立健全罕見病和孤兒藥的相關(guān)法律法規(guī)，其中以明確罕見病的定義和孤兒藥身份的界定標準最為重要，只有明確罕見病的定義才能明晰罕見病在醫(yī)療保障體系中的適用邊界，而獲得孤兒藥身份的資格則是享受各項激勵政策的前提。因此，應當基于我國的流行病學基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，綜合考慮疾病嚴重程度、疾病譜等因素來制定我國罕見病的定義和疾病目錄，并以此為基礎(chǔ)，綜合評估藥品的適應癥、不可替代性、可獲得性及其他經(jīng)濟指標等，同時參考借鑒他國的孤兒藥目錄，科學地制定我國孤兒藥身份的界定標準。其次，應當完善孤兒藥的激勵政策體系。孤兒藥市場高度失靈，必須通過政府調(diào)節(jié)進行激勵。一方面需要完善國家創(chuàng)新體系以營造良好的創(chuàng)新環(huán)境，提高我國孤兒藥的創(chuàng)新研發(fā)能力；另一方面，則需要針對孤兒藥采取加大研發(fā)投入和政府資助的力度、減免稅費、簡化審批流程、延長市場獨占期等措施來刺激醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)、生產(chǎn)和仿制孤兒藥及注冊罕見病適應癥的積極性。最后，應當完善罕見病患者的醫(yī)療保障體系，將罕見病患者納入多層次的醫(yī)療保障體系。譬如將罕見病納入大病醫(yī)療救助制度,將孤兒藥納入基本藥物目錄等。此外，國內(nèi)各地的醫(yī)療保障體系也各有千秋，可以將成功的經(jīng)驗進行全國推廣，例如上海市設(shè)立專門的醫(yī)療保障基金，青島市將部分孤兒藥納入特藥特材救助范圍等[19]。

2.倫理調(diào)節(jié)。首先，要引導“向善”的倫理觀。應當提高企業(yè)的社會責任和倫理意識，引導企業(yè)承擔相應的倫理責任，積極參與孤兒藥的有關(guān)項目，開展力所能及的企業(yè)慈善活動；樹立公眾對生命、公正的正確認識，提高公眾的道德水平，達到“普遍倫理”的后習俗水平，引導社會形成“向善”的倫理氛圍。其次，應當提高相關(guān)人員職業(yè)素養(yǎng)。一方面要提高相關(guān)人員的職業(yè)精神，樹立崇高的職業(yè)理想和端正的職業(yè)態(tài)度，愛崗、敬業(yè)、團結(jié)、創(chuàng)新；另一方面，要提高其職業(yè)技能，藥學研發(fā)人員要提高技術(shù)創(chuàng)新能力，臨床醫(yī)師要提高對罕見病的診療能力，醫(yī)藥企業(yè)管理人員要提高工商管理能力，醫(yī)療機構(gòu)管理人員和政府相關(guān)部門人員要提高公共衛(wèi)生管理、藥事管理能力。只有相關(guān)人員提高自身職業(yè)素養(yǎng)、團結(jié)合作，我國的孤兒藥領(lǐng)域才能取得突破，孤兒藥事業(yè)才能發(fā)展，才能提高孤兒藥可及性，造福罕見病患者。◆