姜王慶， 徐倩倩， 沈林杰， 陸英杰， 陳 健， 蔣浩琴

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)科，上海 200040）

目前，臨床診斷感染性疾病主要的標(biāo)志物為C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）以及外周血白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)，隨著感染性疾病病因和發(fā)病過(guò)程的復(fù)雜和多樣化，臨床診斷和治療上需要聯(lián)合檢測(cè)更多的感染性疾病標(biāo)志物，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）和血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）作為新型感染和預(yù)后指標(biāo)，能結(jié)合上述幾種標(biāo)志物，為感染性疾病診斷和治療提供更全面的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，提高診斷效能。由于PLR、NLR在我國(guó)尚無(wú)參考區(qū)間，且未被廣泛認(rèn)識(shí)和應(yīng)用于臨床，本研究采用自動(dòng)血液分析儀對(duì)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院正常體檢者外周血進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)，以建立PLR和NLR參考區(qū)間，為臨床聯(lián)合應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室感染性標(biāo)志物提供可靠的標(biāo)準(zhǔn)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

收集2019年3—5月復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院正常體檢者血常規(guī)標(biāo)本2 000份（男、女各1 000份）。納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象無(wú)明顯感染癥狀和貧血表現(xiàn)，WBC計(jì)數(shù)3.5～9.5×109/L，CRP＜10mg/L，男性血紅蛋白（hemoglobin，Hb）130～175 g/L，女性Hb 115～150 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖＞6.1 mmol/L或糖化血紅蛋白異常者；三酰甘油＞3.0 mmol/L者；膽固醇＞8.0 mmol/L者；天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞75 U/L者；肌酐＞120 U/L者；尿素＞12 U/L者；尿液紅細(xì)胞＞10個(gè)/高倍鏡視野或尿液白細(xì)胞＞5個(gè)/高倍鏡視野者。

1.2 標(biāo)本收集

采集所有對(duì)象靜脈血2 mL，用乙二胺四乙酸二鉀抗凝，檢測(cè)均在標(biāo)本采集4 h內(nèi)完成。

1.3 儀器與試劑

XN 9000自動(dòng)血液分析儀和配套試劑、質(zhì)控品（日本希森美康公司）。儀器在檢驗(yàn)標(biāo)本前已完成校準(zhǔn)和性能驗(yàn)證，且當(dāng)日質(zhì)控在控。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Dixon法剔除離群值后，采用STATA軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用Shapiro-Wilk W檢驗(yàn)分析各組NLR和PLR數(shù)據(jù)正態(tài)分布情況，用Wilcoxon rank-sum檢驗(yàn)進(jìn)行NLR和PLR的性別組間差異比較，用第2.5百分位數(shù)（P2.5）～第97.5百分位數(shù)（P97.5）建立NLR和PLR的參考區(qū)間。以P＜0.05位差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

剔除離群值后，納入正常體檢者男、女各1 000名，男性年齡為（44.8±13.0）歲，女性年齡為（46.4±15.7）歲。PLR和NLR總體均呈偏態(tài)分布（P＜0.001），且男性和女性也均呈偏態(tài)分布（P＜0.001），參考區(qū)間取P2.5～P97.5。NLR男性、女性參考區(qū)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.17），均值為1.7，參考區(qū)間為0.9～3.1；PLR男性、女性參考區(qū)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），均值分別為112.7（男）、123.2（女），參考區(qū)間分別為63.0～176.2（男）、69.5～182.6（女）。

3 討論

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，研究得出PLR和NLR在上海地區(qū)的參考區(qū)間，并分了2個(gè)指標(biāo)在男性和女性之間的差異。2019年研究結(jié)果[1]表明，我國(guó)廣東地區(qū)男性和女性N L R參考區(qū)間分別為0.43～2.75和0.37～2.87，PLR分別為36.63～149.13和43.36～172.68；2019年中東地區(qū)NLR、PLR分別為1.70±0.70和117.05±47.73[2]；提示在不同地區(qū)人群中，PLR和NLR可能存在一定差異。

NLR和PLR是2個(gè)有效的感染性指標(biāo)，檢測(cè)速度快。NLR在血液感染診斷中的最佳臨界值為3.09、敏感性為75.3%、特異性為93.6%；NLR是革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌和真菌感染的有效診斷指標(biāo)[3]。有研究結(jié)果顯示，急性胰腺炎并發(fā)癥中壞死性胰腺炎、急性腎功能衰竭、膿毒癥和膽管炎患者PLR和NLR水平明顯高于正常人[4]。臨床上可通過(guò)NLR和PLR對(duì)某些炎癥的提示作用對(duì)疾病進(jìn)行評(píng)估，如狼瘡腎炎患者NLR和PLR明顯高于對(duì)照者，NLR和PLR是評(píng)估系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者疾病活動(dòng)性的2個(gè)有效炎癥標(biāo)志物[5]；慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）與全身和氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)會(huì)加重患者臨床癥狀，降低肺功能，而NLR和PLR水平在AECOPD死亡患者中明顯升高，可作為AECOPD住院患者死亡率的評(píng)估指標(biāo)[6]。NLR和PLR已被提出用來(lái)預(yù)測(cè)各種癌癥臨床結(jié)果，如骨肉瘤晚期和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移與高NLR和PLR顯著相關(guān)，且NLR比PLR更能預(yù)測(cè)總體生存率和無(wú)進(jìn)展生存率[7]。NLR、PLR也可作為早期識(shí)別和診斷結(jié)直腸癌不同階段的標(biāo)志物，聯(lián)合應(yīng)用有更好的診斷效果[8]；術(shù)前NLR、PLR升高也可為預(yù)測(cè)宮頸癌分期提供有用信息[9]。NLR、PLR還在其他多種腫瘤中有重要提示和預(yù)后評(píng)估作用，如PLR和NLR已被確定為肝細(xì)胞癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[10]；在接受手術(shù)切除的非轉(zhuǎn)移性大腸癌患者中，術(shù)前高NLR是一個(gè)負(fù)面獨(dú)立預(yù)后因素，且在接受非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌切除術(shù)患者中，術(shù)前NLR是比PLR更好的預(yù)后血清生物標(biāo)志物[11]。

PLR和NLR是基于血常規(guī)的2個(gè)計(jì)算指標(biāo)，相較于臨床上常用的生化和免疫感染指標(biāo)，有高效、快速、價(jià)廉的優(yōu)勢(shì)。在預(yù)測(cè)某些疾病時(shí)，PLR和NLR比傳統(tǒng)感染標(biāo)志物更有價(jià)值，如CRP作為一種靈敏的感染標(biāo)志物，在細(xì)菌感染時(shí)水平會(huì)迅速升高，但在病毒感染時(shí)并沒(méi)有NLR、PLR靈敏。在腎細(xì)胞癌預(yù)測(cè)方面，多因素分析結(jié)果顯示，NLR效能優(yōu)于CRP[12]，而兩者聯(lián)合使用可彌補(bǔ)彼此的不足。PCT在細(xì)菌性感染時(shí)水平升高明顯，而在病毒性感染時(shí)不升高或輕度升高，一般不超過(guò)1～2 ng/mL，NLR、PLR和PCT聯(lián)合使用可彌補(bǔ)PCT在這方面的不足。在判斷病態(tài)肥胖患者炎癥反應(yīng)和血栓形成狀態(tài)方面，PLR和PCT聯(lián)合使用更有說(shuō)服力[13]。NLR和PLR聯(lián)合也能對(duì)一些潛在疾病進(jìn)行預(yù)測(cè)，有研究結(jié)果表明，PLR和NLR聯(lián)合能預(yù)測(cè)幽門(mén)螺桿菌的存在和與之相關(guān)的胃腸道并發(fā)癥[14]。此外，相較于ESR，PLR和NLR靈敏度更高，ESR作為一種傳統(tǒng)指標(biāo)，主要在一些急性炎癥中加快，起動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)作用，但有時(shí)靈敏度過(guò)低，如篩查假體周圍關(guān)節(jié)感染時(shí)，ESR因靈敏度過(guò)低易導(dǎo)致假陰性[15]。PLR和NLR相較于IL-6檢測(cè)更快速、成本更低。將NLR、PLR與以上幾種感染標(biāo)志物聯(lián)合使用，可相互取長(zhǎng)補(bǔ)短。動(dòng)態(tài)聯(lián)合監(jiān)測(cè)NLR、PLT、CRP、PCT、IL-6和ESR等感染標(biāo)志物，可更好地預(yù)測(cè)疾病發(fā)展，評(píng)估藥物治療效果。

NLR、PLR參考區(qū)間的建立有助于協(xié)助臨床加強(qiáng)對(duì)感染性疾病的診斷和鑒別診斷，有助于后續(xù)聯(lián)合其他感染性標(biāo)志物對(duì)特定感染性疾病進(jìn)行進(jìn)一步研究。