馮 曄，湯繼芹，任 健

（山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250355）

腦卒中是目前我國患者主要的病死原因之一[1]，而吞咽障礙是腦卒中患者的常見并發(fā)癥，發(fā)生率為22%～65%[2]，探索安全有效的治療方法刻不容緩。近年中醫(yī)針?biāo)幗Y(jié)合治療本病不斷創(chuàng)新和完善，牛津循證醫(yī)學(xué)中心臨床證據(jù)水平分級和推薦級別表明，多個同質(zhì)性RCT的系統(tǒng)綜述屬最高證據(jù)水平[3]，但目前尚缺乏此方面的系統(tǒng)評價，本著為臨床診療提供一定的循證依據(jù)和治療思路的目的，擬對所有中醫(yī)針?biāo)幗Y(jié)合治療本病的RCT及qRCT進(jìn)行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料來源 計(jì)算機(jī)檢索維普、中國知網(wǎng)、Pubmed、Embase、萬方、CBM、考克蘭圖書館。查閱最終納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 文獻(xiàn)檢索年限為建庫至2019年2月，中文數(shù)據(jù)庫分別以中風(fēng)、吞咽困難、針刺及中藥各自相關(guān)檢索詞檢索標(biāo)題、摘要、關(guān)鍵字和主題，以O(shè)R相連，并將各個檢索結(jié)果以AND連接。英文數(shù)據(jù)庫以Stroke、Deglutition Disorders、Acupuncture Therapy、Medicine等為主題詞，查找相關(guān)自由詞，組成檢索式，并將各個檢索結(jié)果以AND連接。

1.3 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)類型：國內(nèi)外已公開發(fā)表的中醫(yī)針?biāo)幗Y(jié)合治療本病的RCT或qRCT。限于中文和英語。研究對象：納入患者為符合全國腦血管病會議診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)MRI或頭部CT檢查確診的腦卒中吞咽障礙患者。干預(yù)措施：治療組采用針?biāo)幗Y(jié)合（包括電針，特指中藥）或針?biāo)幗Y(jié)合與其他療法聯(lián)用（不包括除口服外的其他途徑給藥）治療本病，若治療組除針?biāo)幗Y(jié)合外，還采用了其他療法，但對照組同樣采用該療法，則其他療法歸為基礎(chǔ)療法之一。對照組采用治療組所用針刺、中藥、西藥或空白對照。結(jié)局指標(biāo)：總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）未注明疾病為假性球麻痹，未排除真性球麻痹；2）針刺為輔助措施而無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；3）療效指標(biāo)為實(shí)驗(yàn)室檢查等替代指標(biāo)或包含其他癥狀（如構(gòu)音障礙）評分而無法單獨(dú)判斷吞咽療效且無其他結(jié)局指標(biāo)；4）無法獲得全文的文獻(xiàn)；5）治療組樣本含量＜30例。

1.4 資料提取和研究質(zhì)量評價 由2位研究者各自獨(dú)立閱讀檢索出的引文信息，若遇分歧，通過協(xié)商或?qū)で蟮谌酵緩浇鉀Q，以獲得最優(yōu)結(jié)果。整個過程嚴(yán)格遵循PICO原則。文獻(xiàn)質(zhì)量評價依據(jù)考克蘭手冊，對最終納入的每篇研究作出低、高和不確定風(fēng)險的判斷。

1.5 資料分析 資料采用Revman 5.3軟件分析；1）總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率采用相對危險度（RR）作為合并效應(yīng)量；2）異質(zhì)性檢驗(yàn)時運(yùn)用Q檢驗(yàn)，通過I2數(shù)值估計(jì)異質(zhì)性大小，文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性則采用固定效應(yīng)模型（FEM），若P＜0.1或I2數(shù)值大于50%說明存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，改為隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）或分亞組再行Meta分析，并分析異質(zhì)性來源，可排除少數(shù)異常結(jié)果再行Meta分析；3）合并效應(yīng)量的估計(jì)采用M-H法，95%CI；4）通過Z檢驗(yàn)的P值用森林圖查看2組合并效應(yīng)量的比較，若P＜0.01則差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反之則無。

1.6 敏感性分析 主要判斷該Meta分析中所實(shí)施的每個步驟穩(wěn)健與否，改變文獻(xiàn)的納入排除標(biāo)準(zhǔn)、篩選標(biāo)準(zhǔn)、合并效應(yīng)量、統(tǒng)計(jì)模型以及排除個別文獻(xiàn)，觀察是否會對合并的結(jié)果產(chǎn)生影響。其次，若發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較高，也應(yīng)進(jìn)行敏感性分析以尋找異質(zhì)性來源。

2 結(jié)果

文獻(xiàn)檢索結(jié)果本研究共檢索到318篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入32篇中文文獻(xiàn)[4-35]。共有3 719例患者納入研究，治療組1 796例，對照組1 923例。

2.1 文獻(xiàn)一般情況分布 納入研究均采用平行設(shè)計(jì)，試驗(yàn)地點(diǎn)在中國，一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。靳道清[24]采用了“單盲”，張瑞等[25]采用了“雙盲”，但均未標(biāo)明具體盲法，故這2個研究存在實(shí)施偏倚的高度可能，而另外30個研究既極有可能存在實(shí)施偏倚，又存在測量偏倚。

2.2 療效及安全性分析 改變效應(yīng)模型發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性發(fā)生較大變化，2項(xiàng)研究[11,20]對結(jié)果影響較大，剔除后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性始終為I2=0%。為增強(qiáng)研究特異性，使結(jié)果更精確，故縮小研究范圍，根據(jù)證型差別分為風(fēng)痰阻絡(luò)證和其他證型（或未知證型）2個亞組進(jìn)行分析。各納入研究均依據(jù)中醫(yī)藥管理局1994年發(fā)布的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[36]或《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》教材[37]等權(quán)威診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.1 總有效率分析 針?biāo)幗Y(jié)合VS針刺，未剔除時共納入10篇文獻(xiàn)：χ2=5.41，P=0.80，I2=0%，RR=1.24，95%CI[1.17，1.30]，P＜0.01。剔除后共納入9篇文獻(xiàn)，選擇FEM進(jìn)行分析，I2=0%，P＜0.01，RR=1.23，95%CI[1.17，1.30]，菱形位置表明針?biāo)幗Y(jié)合治療本病的有效率明顯高于針刺治療。亞組分析：I2=0%，RR=1.22，95%CI[1.13，1.30]，P＜0.01，表明針?biāo)幗Y(jié)合治療本病風(fēng)痰阻絡(luò)證的有效率明顯高于針刺治療。

針?biāo)幗Y(jié)合VS中藥，未剔除時共納入5篇文獻(xiàn)：χ2=4.03，P=0.40，I2=1%，RR=1.35，95%CI[1.22，1.50]，P＜0.01。剔除后共納入4篇文獻(xiàn)，選擇FEM進(jìn)行分析，I2=26%，P＜0.01，RR=1.36，95%CI[1.21，1.52]，表明針?biāo)幗Y(jié)合治療本病的有效率明顯高于中藥。亞組分析：RR=1.17，95%CI[0.93，1.48]，P＞0.01。

針?biāo)幗Y(jié)合VS西藥，共納入2篇，選擇FEM進(jìn)行分析，P＜0.01，RR=1.16，95%CI[1.06，1.27]，菱形位置表明針?biāo)幗Y(jié)合治療本病的有效率明顯高于西藥。

針?biāo)幗Y(jié)合VS空白對照，未剔除時共納入19篇：χ2=31.16，P=0.03，I2=42%，RR=1.23[1.19，1.28]，P＜0.01。剔除后共納入17篇,選擇FEM進(jìn)行分析，P＜0.01，RR=1.20，95%CI[1.16，1.24]，菱形位置表明針?biāo)幗Y(jié)合治療本病的有效率明顯高于空白對照。亞組分析：RR=1.28，95%CI[1.15，1.42]，P＜0.01,表明針?biāo)幗Y(jié)合治療本病風(fēng)痰阻絡(luò)證的有效率明顯高于空白對照。

2.2.2 安全性分析 僅有3篇報道了不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，其中針?biāo)嶸S中藥2篇[13,15]，針?biāo)嶸S針刺1篇[9]。針?biāo)幗Y(jié)合VS中藥森林圖，采用REM：I2=74%，表明各研究間具有異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞50%），RR=0.65，95%CI[0.16，2.59]，P=0.54。亞組分析：RR=0.30，95%CI[0.09，0.98]，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01）。針?biāo)幗Y(jié)合VS針刺森林圖，RR=1.30，95%CI[0.31，5.43]，P=0.54。

上述結(jié)果表明針?biāo)幗Y(jié)合治療本病與其他治療方式不良反應(yīng)發(fā)生率有差異，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01）。原因與不良反應(yīng)包含癥狀不同有關(guān)，或臨床治療中忽略了某些方面的不良反應(yīng)，造成統(tǒng)計(jì)結(jié)果不全面。

2.3 敏感性分析 去掉2個引起結(jié)果不穩(wěn)定的研究和2個qRCT[23]之后行敏感性分析，對以上各研究組來說上述結(jié)論無明顯改變，由此表明以上各結(jié)局指標(biāo)研究組Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定性和可靠性較良好。

2.4 發(fā)表性偏倚 以RR為橫坐標(biāo)，RR標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)為縱坐標(biāo)，用Revman 5.3繪制漏斗圖，顯示2組研究均大致圍繞中心線對稱分布，說明納入文獻(xiàn)的偏倚較小。

3 討論

本文最終納入的研究方法學(xué)質(zhì)量較低，如隨機(jī)方法不明確；大多數(shù)未采用盲法且未提到具體施盲措施，考慮到針刺治療特殊性，至少應(yīng)采用單盲；無分配隱藏；缺乏遠(yuǎn)期隨訪、不良反應(yīng)記錄和意向性分析；治療組樣本量較少；療效評價標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范不統(tǒng)一；由于針刺和中藥的復(fù)雜性和特殊性，使得在具體的藥物、劑量及選穴、手法、留針時間方面很難統(tǒng)一。目前臨床研究在質(zhì)量和數(shù)量上均難以滿足需求，且未納入尚未發(fā)表的灰色資料、專題學(xué)術(shù)報道等，亦對系統(tǒng)評價結(jié)果的準(zhǔn)確性產(chǎn)生了一定的影響。本文Meta分析表明，針?biāo)幗Y(jié)合對本病的恢復(fù)有利，不良反應(yīng)尚不明確，但因缺乏高質(zhì)量的相關(guān)文獻(xiàn)，故證據(jù)仍不充分，尚需大量高質(zhì)量大樣本RCT對療效進(jìn)行證實(shí)。

本病在中風(fēng)病機(jī)基礎(chǔ)上主張“關(guān)竅閉阻，神氣失導(dǎo)”，病位在腦，應(yīng)與咽喉局部病變相鑒別[38]。針刺與中藥內(nèi)服既各具特點(diǎn)，又互為補(bǔ)充，2者高效結(jié)合能提高本病的療效，但這其中也存在不少問題亟待解決：1）規(guī)范研究不足。臨床研究質(zhì)量良莠不齊，缺少規(guī)范的大樣本、多中心的臨床RCT來驗(yàn)證臨床療效。2）病例尚需加強(qiáng)分層隨機(jī)。自然病程提示急性患者2周內(nèi)有吞咽功能恢復(fù)的可能[39]，為增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可靠性，應(yīng)納入病程大于4周的慢性患者，或?qū){入患者按病程長短和吞咽障礙程度進(jìn)行分層，并對中醫(yī)各證型進(jìn)行分層。3）評價指標(biāo)亟需統(tǒng)一。療效評價指標(biāo)應(yīng)統(tǒng)一采用本病評估金標(biāo)準(zhǔn)：VFSS[39]。4）針?biāo)幗Y(jié)合尚需嚴(yán)格界定及規(guī)范實(shí)施。由于針?biāo)幗Y(jié)合尚無嚴(yán)格的定義，且在結(jié)合方面方式方法各異，但針?biāo)巸?yōu)勢互補(bǔ)、有機(jī)結(jié)合、整體調(diào)節(jié)是當(dāng)前針?biāo)幗Y(jié)合的主要指導(dǎo)思想。在大量總結(jié)針?biāo)幗Y(jié)合有效方案的基礎(chǔ)上，積極結(jié)合循證醫(yī)學(xué)研究方法，逐步揭示針?biāo)幗Y(jié)合療效的內(nèi)在機(jī)制，發(fā)現(xiàn)針?biāo)幗Y(jié)合的規(guī)律，才能使針?biāo)幗Y(jié)合規(guī)范化開展，從內(nèi)涵上提升針?biāo)幗Y(jié)合的臨床應(yīng)用。